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Anorexígenos: Reportagem O Globo

A discussão em torno da proposta da Anvisa para proibição da venda de inibidores de apetite no país continua. No jornal O Globo do último domingo, 4 de setembro, foi publicada uma matéria sobre o tema, da qual participaram a Dra. Rosana Radominki, presidente do Departamento de Obesidade da SBEM, e o Dr. Amélio de Godoy-Matos, ex-presidente da SBEM. Apesar de os endocrinologistas terem sido ouvidos, a maior parte das respostas fornecidas não foi publicada e a SBEM se sente na obrigação de publicá-las na íntegra, com as explicações completas enviadas à reportagem do jornal, para que não haja dúvida, por parte da população e das demais especialidades, sobre a eficácia e segurança dos medicamentos anorexígenos e da sibutramina.

Sobre como frear a obesidade no país

Dra. Rosana Radominski -  A primeira ação tem que ser: mostrar a população brasileira que obesidade é doença crônica e que pode matar. Campanhas de esclarecimento são fundamentais (da mesma forma que ocorre com o tabagismo). Por exemplo , o slogan da campanha da ABESO contra obesidade infantil é "A graça termina quando as doenças começam".

A segunda ação é a discussão com a indústria alimentícia em relação à rotulagem dos alimentos, redução do teor de açucares, sal e gorduras nos alimentos industrializados, orientação em relação aos anúncios.

Terceiro: um plano global que inclua todos os setores do governo, englobando Ministério da Saúde, Educação, Transportes, etc.  e o envolvimento de setores não governamentais para levar as informações necessárias, disponibilizar professores, locais para atividades físicas, segurança, etc.

Quarto: Todo o projeto deve ser feito objetivando resultados em longo prazo e amarrado de tal forma que não sofra influências de trocas de governo ou de integrantes do governo.

Dr. Amélio de Godoy-Matos - Estudos recentes mostram que, de fato, o consumo de carboidratos nos EUA aumentou nas últimas décadas, enquanto diminuiu o consumo de gorduras. Ao mesmo tempo, a obesidade continua aumentando. Com a maciça campanha contra as gorduras, o fat-free típico do americano, o que se observa é que a compensação é feita comendo mais carboidratos. Aqui, embora não seja esse o fenômeno, pois o brasileiro não está tão alerta para os fat-free, a pesquisa mostra que o carboidrato compõe a maior parte do problema.

O combate à obesidade deve partir de ações do governo, com campanhas de educação e orientação sobre os riscos dos alimentos. Aqui e lá fora, só poderá haver uma saída se a população ascendente na escala social for educada no sentido mais amplo e, em particular, informada sobre a boa pratica alimentar. Não é uma coisa fácil de se obter, mas, definitivamente, o Ministério da Saúde deve se organizar junto com às sociedades médicas para encontrar os melhores meios de difundir estes conhecimentos. As escolas primárias devem ser o alvo imediato, para que as crianças já sejam orientadas.

Sobre o tratamento da obesidade

Dra. Rosana Radominski - Os pilares do tratamento da obesidade são  adoção de mudanças  de estilo de vida, com orientação dietoterápica e aumento da atividade física. No entanto, apenas 30% a 40% dos obesos conseguem bons resultados com as medidas conservadoras. Precisam de medicamentos. É importante ressaltar que o uso destes fármacos controla a doença, melhora a aderência às medidas comportamentais, mas não cura a obesidade.

Não existe droga totalmente segura. O que existe é aquela cujos benefícios são maiores que os riscos.  Eu sou favorável à manutenção dos medicamentos anorexígenos no mercado. O que vai acontecer se a Anvisa suspender estes medicamentos? Haverá uma corrida para o mercado negro, para o uso de substâncias milagrosas e mesmo para o uso de medicações que não tem indicação formal no tratamento da obesidade como o topiramato e a bupropiona. Hoje, já se observa o uso indiscriminado do mais recente lançamento para o tratamento do diabetes tipo 2, o liraglutide, um medicamento injetável, que já está sendo largamente utilizado no tratamento de obesos não obesos.  É um excelente medicamento, mas ainda não está aprovado para o uso em obesos não diabéticos.

Dr. Amélio de Godoy-Matos - A proibição dos remédios em nada ajuda a resolver o problema. O tratamento da obesidade sempre será baseado nas mudanças de estilo de vida, principalmente na orientação alimentar. Mas, todos os estudos, com qualquer droga, comparada a dieta e exercícios, mostram que as drogas são superiores a dieta e exercício isoladamente. Nas diretrizes da ABESO, demonstramos claramente que esses são os fatos. Droga segura? As drogas para obesidade são seguras! A dificuldade em reconhecer isso parte de uma tremenda falta de conhecimentos básicos da medicina baseada em evidência. E de uma dose extrema de preconceito. Os remédios em geral trazem riscos à saúde. Os da obesidade não são piores. Quer exemplos? Um anticoncepcional oral aumenta em 250 vezes o risco de uma mulher jovem sofrer um acidente vascular cerebral. Os anti-inflamatórios aumentam em até 3 vezes ( ou risco relativo de 300%) o risco de infarto em pessoas saudáveis e mais ainda naqueles que já têm doença coronariana. A aspirina aumenta o risco de hemorragia digestiva e de sangramento no cérebro. Em estudos nos EUA, mostrou-se que atendimentos em serviços de emergência por eventos associados a drogas tem a digoxina e a warfarina como os primeiros lugares. Mas, drogas como amoxicilina e outros antibióticos estão nos primeiros lugares. Logo, sejamos coerentes,  o médico que prescreve tem de conhecer os riscos dos remédios para emagrecer, mas esses riscos não são maiores do que outros que usamos mesmo sem receita, como acetaminofen.

Sobre o perigo dos suplementos dietéticos

Dra. Rosana Radominski - Os suplementos dietéticos não estão livres dos riscos, porque muitos contêm efedrina ou outras substâncias que prejudicam a saúde, aumentando o risco de doenças cardíacas e pulmonares. Existem relatos de problemas renais e hepáticos com o uso de terminados suplementos dietéticos. Concordo que a Anvisa deveria fiscalizar este tipo de comércio.  

Dr. Amélio de Godoy-Matos
- É o que eu chamo de “efeito lei seca”. Aqui me refiro à lei seca da década de 30, quando proibido o consumo de bebidas alcoólicas. O contrabando e o mercado negro cresceu assustadoramente. É o que já está acontecendo. Estes suplementos que são vendidos como antiobesidade estão, na maioria, escondendo as mesmas drogas que estão proibindo. Um estudo publicado no British Journal of Clinical Pharmacology descreve 66 casos de intoxicação por “suplementos” para emagrecer, alguns com morte. Examinados os ingredientes, continham doses muito altas de anorexígenos, hormônios de tireoide, laxantes e até drogas imitadoras da sibutramina mas que nunca foram testadas em humanos! A Anvisa não vai ter como deter isso, simplesmente. O FDA lá, muito mais aparelhado, não está dando conta! O que veremos a seguir deve pesar na consciência dos “técnicos” que estão proibindo e depois não terão como domar a enxurrada de produtos ilícitos. Que fique bem claro: não gosto de fórmulas para emagrecer. Não as uso! O médico sempre deve alertar o seu paciente sobre os riscos de qualquer remédio, seja para dor de cabeça, seja para emagrecer, desde que o faça sem assustar. Estas fórmulas, além de não ter bula, são em geral prescritas sem esclarecer o que contêm. E, pior, os tais “suplementos” que são vendidos por internet. Quem hoje não recebeu pelo menos 3 e-mails sugerindo que alguém perdeu 15kg em 2 meses “sem passar fome” ?

Sobre o tratamento apenas com dieta e exercício, como apresentado no programa Fantástico, da Rede Globo

Dra. Rosana Radominski - Como mencionei acima, entre 30 a 40% dos obesos conseguem perder peso com dieta e exercício. Mas a aderência do dia a dia é diferente de quando você está exposto no programa de TV de maior audiência no país (caso do programa Fantástico) e falhar. A maioria das pessoas desiste porque não consegue manter as mudanças de estilo de vida por muito tempo, porque muitas vezes realmente têm muita fome ou ainda porque as expectativas são muito maiores do que os resultados que uma intervenção pode ter (expectativas principalmente do paciente, mas do médico também). Para o controle das doenças, reduções de 5 a 10% do peso são suficientes para controlar a maioria das doenças relacionadas com obesidade. Mas, na maior parte das vezes, os pacientes querem muito mais, e acabam desistindo.

Nos tratamentos conservadores, consideramos um bom resultado: a perda de aproximadamente 4 quilos por mês (um kg por semana). Mas é bom lembrar que 2 quilos por mês, equivalerá a 20kg após 10 meses. Vale a pena persistir. Nas intervenções cirúrgicas, a perda de peso mensal é bem maior.

Dr. Amélio de Godoy-Matos - Sem dúvidas, a forma mais segura é essa. Mas emagrecer diante das câmeras do Fantástico é muito fácil. Há um enorme jogo de influências nesse caso. Não precisa ser para o Fantástico. Há vários exemplos na nossa prática, como mães se preparando para entrar no vestido do casamento da filha. Elas emagrecem bem, porque têm uma grande motivação. A prática diária é outra conversa. Os protagonistas do Fantástico têm 90% de chance de voltar a engordar em 2 anos. Um remédio poderia facilitar a manutenção, mas isso é encarado como um sacrilégio. Tomar remédios para manter o peso? Ora, tomamos remédios por toda a vida para manter a pressão arterial, para manter a glicose, para controlar as gorduras no sangue. Mas, a causa disso tudo, a obesidade, não pode?

Existem vários mecanismos, chamados de contrarreguladores do peso, que são desencadeados quando iniciamos uma dieta: os principais são diminuição da leptina, um hormônio produzido pela gordura que inibe a fome e aumenta o gasto de energia, por exemplo. Isto faz com que o indivíduo passe a ter mais fome e não consegue sustentar a perda. Alguém que perde 5% do peso, diminui 10% do gasto metabólico e isto dificulta a manutenção. Ficar a vida inteira controlando o que comer, mas tendo fome, não é tarefa fácil. Nós temos mais de 250 genes associados com obesidade. A maioria atua exatamente na saciedade e na fome, agindo no cérebro. Por isso é que qualquer remédio pra emagrecer vai, obrigatoriamente, agir no cérebro. Os que não entendem isso, não podem ser membros de Câmara Técnica sobre Medicamentos para Obesidade. Ainda temos a diminuição da atividade do sistema nervoso simpático (aquele da adrenalina), a diminuição dos hormônios da tireoide ativos (por isso alguns adoram prescrever estes hormônios em “fórmulas individualizadas”).  Num programa sério e seguro de redução de peso, o ideal é uma perda em torno de 4 a 5 kg no primeiro mês e depois algo em torno de 2 a 3 kg. A diminuição da velocidade de perda é normal, haja visto os mecanismos discutidos acima. Isso acontece porque uma perda muito rápida se acompanha de perda de massa magra (músculos principalmente, mas também água endógena e osso), mesmo que o paciente esteja fazendo exercícios. A massa magra responde por cerca de 70% do gasto calórico de repouso ( isto é o que gastamos sem fazer qualquer atividade) - pode ser chamado de metabolismo basal. Além disso, uma perda de massa magra muito grande pode ser perigoso pra saúde.

Sobre novos medicamentos

Dra. Rosana Radominki
- A maior parte das pesquisas estão sendo feitas nos EUA. Existem várias linhas:
A que persiste pesquisando medicamentos anorexígenos ou sacietógenos orais, isolados (lorcaserina, tesosenfine) ou associados com outros fármacos  (topiramato com fentermina, bupropiona com naltrexona)  A grande maioria está sendo rejeitada pelo FDA pelas mais diversas razões.

Outra linha é a dos medicamentos injetáveis (pramlintide + metreleptina). Nesta linha está o medicamento mais promissor: o liraglutide, medicamento injetável, análogo incretínico desenvolvido para o tratamento para diabetes do tipo 2. Mas tem efeito muito importante na perda de peso. Por isto já existem alguns trabalhos publicados com obesos sem diabetes com excelentes resultados (mas não deve ser usado com esta indicação sem a liberação dos órgãos reguladores).  Está em fase III. Vários centros no Brasil estão participando de estudos multicêntricos com esta medicação, incluindo o nosso centro no Hospital de Clínicas, em Curitiba.

As exigências dos órgãos reguladores (FDA, EMA), dificultam as pesquisas de novos fármacos para obesidade. Para outras doenças, após 2 anos de estudos fase III, os medicamentos são liberados no mercado. Em relação aos medicamentos para o tratamento da obesidade, as agências estão solicitando estudos de segurança e morbimortalidade que duram pelo menos 5 a 10 anos. Isto inviabiliza novos investimentos e desencoraja a indústria farmacêutica a desenvolver este tipo de medicamento.

Dr. Amélio do Godoy-Matos - Existem poucas indústrias hoje interessadas em pesquisar remédios para emagrecer. Eles não querem mais arriscar em pesquisas de bilhões de dólares, para depois não terem os produtos aprovados por exigências inalcançáveis. Há três medicamentos na linha da aprovação, nos EUA, que já foram rejeitados em primeira instância, porque o FDA quer mais e mais estudos. São dois com combinações de medicamentos que já existem no mercado com outras indicações; um é a combinação do topiramato com a fentermina (este é um “ anfetamínico” que nunca saiu do mercado lá). Outro combina naltrexona ( usado para controlar alcoolismo) associado com bupropiona, um antidepressivo. Veja, eles já existem e são aprovados, mas para tratar obesidade. Aí eles exigem mais estudos porque dizem que não há provas da segurança!

Sobre a utilização dos fármacos na melhora da aderência às medidas comportamentais

Dra. Rosana Radominski  - Qualquer medicamento que melhore os resultados do placebo, chegando a 5% do peso, pode ser considerado eficaz. A sibutramina faz mais do que isto. Mas os médicos que são favoráveis à retirada da sibutramina não interpretaram corretamente os estudos.
Veja exemplos com referências:

APFELBAUM, 1999 – O uso de sibutramina, por 12 meses após dieta restritiva por 6 semanas:
•    Perda de peso do grupo sibutramina: -5,2kg, no grupo placebo: +0,5kg
•    Perda de 5%: 86% no grupo sibutramina, 55% no grupo placebo
•    Perda de 10%: 54% no grupo sibutramina, 23% no grupo placebo
•    Perda de 20%: 17% no grupo sibutramina, 3% no grupo placebo

WIRTH, 2001 – Objetivo foi comparar ao tratamento contínuo versus o intermitente com sibutramina em pacientes obesos -  44 semanas de duração após 4 semanas de run-in com 15mg de sibutramina:
•    Perda de peso (48 semanas) do grupo sibutramina contínua: -7,9kg, do grupo sibutramina intermitente: 7,8kg e no grupo placebo: 3,8kg
•    Perda de 5%: 65% no grupo sibutramina contínua, 63% no grupo sibutramina intermitente e 35% no grupo placebo
•    Perda de 10%: 32% no grupo sibutramina contínua, 33% no grupo sibutramina intermitente e 13% no grupo placebo

HAUNER, 2004 – 54 Semanas  - uso de 15mg de sibutramina ou placebo:
•    Perda de peso do grupo sibutramina: -8,1kg, no grupo placebo: 5,1kg
•    Perda de 5%: 62,6% no grupo sibutramina, 41,4% no grupo placebo
•    Perda de 10%: 40,8 no grupo sibutramina, 19% no grupo placebo

MaCNULTY, 2003 – 12 meses de duração, objetivo: avaliação dos efeitos de de 15 ou 20 mg de sibutramina na perda de peso, controle metabólico e pressão arterial,  em diabéticos com obesidade ou sobrepeso, em uso de metformina:
•    Perda de peso (12 meses) do grupo sibutramina 15 mg/d: -5,5kg, do grupo sibutramina 20mg: -8,0kg e no grupo placebo: -0,02kg
•    Perda de 5%: 46% no grupo sibutramina 15mg, 65% no grupo sibutramina 20mg  e 12% no grupo placebo
•    Perda de 10%: 14% no grupo sibutramina 15mg, 27% no grupo sibutramina 20mg  e 0% no grupo placebo
 SMITH: já descrito anteriormente:
•    Perda de peso: -4,4kg (10mg sibutramina) e  -6,4kg (15mg de sibutramina), .grupo placebo-1,6kg
•    Perda de 5%: 39% no grupo sibutramina 10mg, 57% no grupo sibutramina 15mg  e 20% no grupo placebo
•    Perda de 10%: 10% no grupo sibutramina 10mg, 34% no grupo sibutramina 15mg  e 7% no grupo placebo

Portanto, a perda de peso é realmente maior com a sibutramina e o número de indivíduos que conseguem perder mais peso (5 ou 10%) é maior no uso da medicação. Ou seja, melhora a aderência às modificações dietéticas (porque reduz a fome e aumenta a saciedade). Com a redução de peso há melhor controle das complicações (reduz a glicemia, o colesterol, os triglicerídeos, o ácido úrico, até a pressão arterial). A maioria dos médicos que são contra a sibutramina sequer leu algum trabalho sobre ela. Apenas "ouviram dizer".

Sobre o mercado negro

Dra. Rosana Radominski - O mercado negro existe para todo o tipo de droga (estimulantes e rebites, medicações para disfunção erétil, abortivos, etc.). A tendência é piorar porque ,não tendo alternativas legais, as pessoas de alguma forma vão procurar comprar medicações milagrosas para emagrecer, seja por internet, contrabando, etc. A demanda é muito grande. Metade dos brasileiros tem excesso de peso. Não havendo prescrição ética, vão procurar outra forma para emagrecer.

Sobre o topiramato e a bupropiona

Dra Rosana Radominski - Os medicamentos catecolaminérgicos não são "anfetamina", são derivados anfetamínicos (a dietilpropiona e o femproporex são derivados distantes da anfetamina), o mazindol é um derivado tricíclico que não é nem primo distante da anfetamina. Usados de forma correta são medicamentos eficazes e seguros. O problema é o uso indevido destes fármacos, em doses elevadas, em combinação, ou como uso recreativo ou estimulante ( hoje muito mais raro).

O topiramato é um medicamento anticonvulsivante, também utilizado para tratar distúrbios do comportamento, compulsões e enxaqueca. Observou-se que grupos de indivíduos que utilizavam o medicamento perdiam peso. É um fármaco que age no sistema nervoso central, reduzindo a fome (efeito colateral da medicação). No entanto, apesar de reduzir o peso, tem vários efeitos colaterais como redução da capacidade cognitiva, amortecimentos, etc. Estudos feitos com a medicação isolada, no tratamento de obesidade foram suspensos em virtude dos efeitos adversos. Existem trabalhos sendo feitos do topiramato associado a fentermina (que parece reduzir os efeitos colaterais do topiramao) mostrando bons resultados na perda de peso. No entanto o FDA rejeitou o registro do QNEXA (topiramato+fentermina). No entanto, persiste o uso "off label" do medicamento para emagrecer.  A bupropiona é um antidepressivo, também utilizado para a cessação do tabagismo que também ajuda a emagrecer, tendo certo efeito na saciedade. Usada isolada tem efeito leve. Foi estudada em associação ao naltrexone - (medicação no mercado utilizada para reduzir adição ao álcool e opióides), com bons resultados na perda de peso (nome comercial nos EUA =CONTRAVE). Também rejeitada pelo FDA. No entanto a bupropiona e o naltrexone são usados "off label" no tratamento da obesidade.

Sobre o liraglutide

Dra. Rosana Radominki - O Liraglutide é um fármaco análogo ao GLP-1 (glucagon-like peptide). O GLP1 tem efeitos no pâncreas melhorando a secreção de insulina e modulando a secreção de glucagon, com isto ajuda no controle do diabetes. Observou-se que também tem efeitos cerebrais e periféricos promovendo a saciedade e reduzindo a fome. Durante os estudos, além de melhorar o controle glicêmico, também ajudou a diminuir o peso dos pacientes. Já existem trabalhos publicados em obesos não diabéticos com excelentes resultados na perda de peso. No entanto somente é liberado para o uso em diabéticos (nome comercial = Victoza). Está sendo comercializado no Brasil desde junho. Os estudos de fase III continuam, porque provavelmente as doses utilizadas para perda de peso serão maiores do que as utilizadas apenas para o controle do diabetes.  Por enquanto seu uso em obesos NÃO diabéticos é "off label".