Ivo J.P. Arnhold, Karla F.S. Melo, Elaine M. F. Costa, Débora Danilovic, Ana C. Latronico, Marlene Inácio e Berenice B. Mendonça. Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular / LIM-42, Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.

A diferenciação sexual masculina normal depende do: 1) estabelecimento do sexo cromossômico masculino no momento da fertilização (46,XY); 2) ativação de genes indutores da diferenciação da gônada primitiva em testículo; e 3) diferenciação da genitália interna e externa, mediada por hormônios testiculares. A diferenciação masculina da genitália externa em pênis, bolsa escrotal e uretra peniana requer adequada concentração de testosterona e conversão desta para diidrotestosterona (DHT), através da ação da 5 a – redutase em tecidos-alvo. As ações da testosterona e DHT requerem a presença de receptores androgênicos funcionais, os quais após a ligação com estes hormônios, ativam a transcrição de genes específicos em tecidos-alvo. Qualquer anormalidade na produção ou ação dos andrógenos, em um feto 46,XY entre a 9 a e a 13 a semanas de gestação, resultará em pseudo-hermafroditismo masculino por falha na masculinização da genitália externa, com desenvolvimento do fenótipo feminino (clitóris, grandes lábios, pequenos lábios e porção inferior da vagina) ou graus variáveis de ambigüidade genital. A síndrome de insensibilidade aos andrógenos (AIS) é uma doença com herança ligada ao cromossomo X que afeta pacientes com cariótipo 46,XY, nos quais há prejuízo total (forma completa, CAIS) ou parcial (PAIS) do processo de virilização intra-útero devido à alteração funcional do receptor de andrógenos (AR).

Avaliamos os dados clínicos, hormonais, psicológicos e moleculares de 33 casos com AIS ( 21 famílias). Onze pacientes (9 famílias) com diagnóstico de CAIS e 22 pacientes (12 famílias) com diagnóstico de PAIS. Identificamos mutações no gene do receptor androgênico e a etiologia da síndrome de insensibilidade aos andrógenos, em 86% das 21 famílias estudadas: 100% das famílias com insensibilidade completa aos andrógenos e 75% das famílias com insensibilidade parcial aos andrógenos. Identificamos 9 mutações no AR descritas anteriormente na literatura (N705S, W741C, M742V, R752X, Y763C, R779W, M807V, R855C e R855H) e 7 mutações foram descritas pela primeira vez nesta casuística (S119X, T602P, L768V, R840S, I898F, P904R e IVS3 – 60 G>A). A AIS é um modelo de ação estrogênica e ausência de ação androgênica e pode contribuir para o estudo do efeito dos andrógenos sobre o crescimento e mineralização óssea. Avaliamos a estatura e mineralização óssea de pacientes com CAIS e PAIS com mutação comprovada no AR. O início de desenvolvimento puberal espontâneo (telarca), ocorreu mais tardiamente do que a média da população feminina ou masculina normais. A altura final nos pacientes com CAIS foi +0,59±1,49 desvios-padrão para sexo feminino e -1,35±1,35 desvios-padrão para sexo masculino. Pacientes com CAIS e PAIS apresentaram comprometimento ósseo vertebral, mas preservado em colo de fêmur.

Concluímos que: 1) a identificação de mutação no AR é essencial para a classificação de pacientes com PHM como PAIS; 2) a presença de história familiar e/ou desenvolvimento de ginecomastia na puberdade auxiliam a seleção de pacientes para estudo genético; 3) a ginecomastia pode resultar da ação de níveis normais de estrógenos na falta de oposição da ação de andrógenos; 4) a ausência de pelos axilares é um sinal mais indicativo de CAIS do que os pelos pubianos; 5) o produto LH x T estava elevado em todos os pacientes com AIS indicando resistência no "feed-back" do LH e auxiliando o diagnóstico; 6) o tamanho do fálo e a resposta ao tratamento com doses elevadas de andrógenos é subnormal e variável; 7) em pacientes com sexo social feminino, a dilatação vaginal com moldes foi útil para preparar o comprimento vaginal para atividade sexual; 8) na puberdade, todos pacientes com PAIS mantiveram o sexo social atribuído na infância; 9) a estatura final foi intermediária entre as médias masculina e feminina normais; 10) diminuição da mineralização óssea vertebral nos pacientes indica falta de ação androgênica no osso.