The Emerging Role of the Fibroblast Growth Factor-23-klotho Axis in Renal Regulation of Phosphate Homeostasis

Eventos Médicos

The Emerging Role of the Fibroblast Growth Factor-23-klotho Axis in Renal Regulation of Phosphate Homeostasis

por site em 15 de abril de 2021


Apesar de o fósforo ser elemento fundamental para a vida na espécie humana e ser mantido dentro de rígidos limites no sangue, pouco se sabia sobre os mecanismos que controlam sua homeostase.

Sabemos que na infância seus níveis plasmáticos são bem maiores que no adulto (proporção de 2 a 3:1), que sua relação com o cálcio é fundamental para a adequada mineralização óssea e que, em situações patológicas, como na insuficiência renal crônica ou no raquitismo hipofosfatêmico, estas concentrações estão alteradas.

Suas concentrações são mantidas especialmente pelo controle rigoroso de sua excreção renal, que agora vem sendo desvendado. As proteínas FGF-23 e Klotho têm papel fundamental neste controle e este artigo é uma revisão sobre estes mecanismos.

Artigo: The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis.

AUTORES: Mohammed S Razzaque and Beate Lanske

Journal of Endocrinology (2007) 194, 1-10.

A reabsorção renal de fósforo ocorre predominantemente (85%) no túbulo proximal, através do transportador de sódio e fosfato (NPT). A família do NPT consiste nos tipos I, IIa, IIb, IIc e III. Na espécie humana o NPT-IIc é o principal responsável pela reabsorção tubular de fósforo. O PTH inibe a reabsorção tubular de fósforo através da indução da endocitose do NPT-IIc. As mutações inativadoras homozigóticas do NPT-IIc são responsáveis pelo raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria.

O FGF-23 é uma proteína sintetizada, entre outros tecidos, pelas células da linhagem osteoblástica, com importante papel no controle da fosfatemia. Ações importantes do FGF-23 incluem a inibição do NPT-IIc (com inibição da reabsorção tubular de fosfato) e inibição da enzima 1α-hidroxilase. Esta enzima é a responsável pela conversão da 25-hidroxivitamina D em 1,25-diidroxivitamina D, que é sua forma ativa. As ações do FGF-23 em tecidos distantes daqueles onde é secretado fazem com que o FGF-23 possa ser considerado um hormônio. Mutações que impedem a degradação do FGF-23 são responsáveis pelo raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante. A secreção aumentada do FGF-23 por alguns tumores mesenquimatosos é uma das etiologias de raquitismo e/ou osteomalácia hipofosfatêmicos. O FGF-23 é degradado por endopeptidases. Neste processo, uma proteína codificada pelo gene PHEX [gene regulador do fósforo (P) com homologia (H) para as endopeptidases (E) localizado no cromossomo X] parece exercer importante papel. O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X decorre de mutações inativadoras do gene PHEX.

Outro gene envolvido na homeostase do fósforo é o gene DMP-1 (proteína 1 da matriz da dentina), cuja proteína, produzida por osteócitos e odontoblastos, também tem papel na degradação do FGF-23. Mutações inativadoras do gene DMP-1 estão relacionadas ao raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo. Contrastando com a hipofosfatemia causada pelas doenças citadas anteriormente, a perda de função do gene do FGF-23 leva à calcinose tumoral familial, doença autossômica recessiva que cursa com calcificações ectópicas, hiperfosfatemia, redução do FGF-23 e elevação do calcitriol plasmáticos. A proteína GALNT3 é responsável pela glicosilação do FGF-23 no sítio de processamento da molécula, o que previne a degradação do FGF-23. Mutações inativadoras homozigóticas do GALNT3 representam outra etiologia da calcinose tumoral familial, por estarem relacionadas ao aumento da degradação do FGF-23. Outro aspecto interessante quanto ao FGF-23 é a elevação da sua concentração plasmática na insuficiência renal crônica decorrente, provavelmente, da hiperfosfatemia. Nestes pacientes a elevação do FGF-23 no plasma teria importante papel na redução do calcitriol plasmático e, consequentemente, na gênese do hiperparatireoidismo secundário.

A proteína klotho é uma proteína com grande domínio extracelular e domínios transmembrana e intracitoplasmático pequenos. O seu domínio extracelular, quando clivado, pode ser detectado no plasma e líquor, de modo que o klotho pode agir como um hormônio. O gene Klotho localiza-se em 13q12 e sua expressão é observada no túbulo contornado distal, paratireóides e plexo coróide. Klotho é o nome de uma das três irmãs da mitologia grega, filhas de Zeus e Themis, que controlam a longevidade. Esta denominação foi escolhida a partir da observação de que a inativação do gene Klotho produziu características compatíveis com o envelhecimento precoce em ratos. De modo bastante interessante, ratos submetidos à ablação do gene Fgf-23 também apresentaram envelhecimento precoce, sugerindo que as proteínas FGF-23 e klotho possam atuar juntamente. As características dos ratos submetidos à ablação do gene do Fgf23 ou do gene Klotho incluem: redução do peso e do crescimento; cifose; redução da atividade física e alteração da marcha; redução dos pelos; atrofia do timo, do baço, da musculatura, da pele e do intestino; hipogonadismo; infertilidade; presença de aterosclerose e calcificações ectópicas; alteração da mineralização esquelética, com raquitismo e osteomalácia; enfisema; aumento da expressão renal do NPT-IIa; elevação do calcitriol, do fosfato e do cálcio e redução do PTH séricos; redução do tempo de vida.

O FGF-23 interage com os receptores do FGF (FGFR) 1c, 2c, 3c e 4. O FGF-23 age nos rins, nas paratireóides e na adenohipófise. A proteína klotho, através de seu domínio extracelular, é considerada atualmente um cofator importante para a interação entre o FGF-23 e seus receptores. A proteína klotho é necessária para a sinalização intracelular do FGF-23, incluindo a fosforilação do ERK e a indução do Egr-1. Novos estudos serão necessários para determinar como e onde a klotho liga-se durante a sua interação com os FGFRs. Acredita-se que a klotho seja capaz de ligar-se aos FGFR1c, 3c e 4 e que o FGF23 seja capaz de ligar-se apenas aos complexos klotho-FGFR1c, klotho-FGFR3c e klotho-FGFR4. A proteína klotho parece ser capaz de converter o FGFR canônico em um receptor específico para o FGF23.

Comentários:

O reconhecimento do FGF-23 como fator humoral com papel fundamental no controle da fosfatúria e da fosfatemia tem sido importante para o entendimento tanto das diversas doenças que cursam com raquitismo e/ou osteomalácia hipofosfatêmicos, quanto do adequado tratamento do raquitismo e/ou osteomalácia hipofosfatêmicos. É provável que a dosagem plasmástica do FGF-23 passe a constituir importante avaliação laboratorial com o objetivo de se identificar as causas de raquitismo ou osteomalácia hipofosfatêmicos.

A aparente interação entre as proteínas FGF-23, FGFR e klotho, em que pese a necessidade de novos estudos, abre novas perspectivas em relação à prevenção de morbidades associadas ao envelhecimento. Dentre estas, a evidência de hipercalcemia, hiperfosfatemia e elevação do calcitriol sérico, além de aterosclerose precoce e calcificações ectópicas, presentes na ablação dos genes Fgf-23 ou do gene Klotho, pode sugerir que a redução da atividade da enzima 1α-hidroxilase pelo FGF-23 (ou pelo complexo FGF-23 – FGF4 – klotho) possa ter um importante papel na prevenção da morbi-mortalidade associadas ao envelhecimento.