Dra. Kátia Seidenberger
Unidade de Tireóide, Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) é um tumor de células parafoliculares, também conhecidas como células C. Ocorre nas formas esporádica e familiar e representa de 3 a 11% dos carcinomas de tireóide. O comportamento biológico do CMT é bastante variável, porém seu grau de agressividade geralmente é maior que o dos carcinomas bem diferenciados. Trinta a 50% dos pacientes já apresentam metástases ganglionares ao diagnóstico, um fator de pior prognóstico. Tanto o tratamento radioterápico quanto quimioterápico são de pouca eficácia. Como a cirurgia é ainda o único tratamento com certa eficácia (~100% de cura quando o tumor é restrito à tireóide e 33% quando há metástase ganglionar), fica evidente a necessidade de novas modalidades terapêuticas.
A Terapia Gênica é uma das novas opções terapêuticas mais promissoras para o CMT, em especial para casos de doença disseminada, recorrente ou persistente após a cirurgia. É um tratamento que altera a expressão de gene(s).
Há várias estratégias que vêm sendo utilizadas na Terapia Gênica no CMT: (1) ativação da resposta imunológica; (2) emprego de sistemas suicidas, como, por exemplo, o ganciclovir/gene da timidina quinase: a timidina quinase fosforila o ganciclovir que forma um análogo de nucleotídeo tóxico; este, quando incorporado à fita de DNA, cessa a replicação celular, levando à apoptose, (3) indução de expressão do gene NIS (simportador de membrana sódio-iodo), com o intuito de tornar as células medulares tumorais sensíveis à radioiodoterapia e (4) inibição da transcrição ou tradução de oncogenes.
Existem trabalhos de Terapia Gênica em CMT in vitro e in vivo. A estratégia mais utilizada é a ativação da resposta imune. Gnant e Feldkamp, dentre outros, trabalham com células dendríticas maturadas. Esta modalidade consiste em retirar células dendríticas (imaturas) do sangue periférico de animais ou humanos e maturá-las, através da exposição a interleucinas ou lisados tumorais. Posteriormente, as células dendríticas já maturadas são reinjetadas no animal ou humano e observa-se queda dos níveis de calcitonina, CEA, além da redução do tumor ou de suas metástases.
A indução da expressão de citocinas pelas células C é um outro mecanismo para deflagar resposta imune contra as células C tumorais . O veículo ou vetor mais utilizado para introduzir gene(s) terapêutico(s) em uma célula é o vírus, preferencialmente adenovírus. Através destes vetores virais, genes de interleucinas, por exemplo, são levados até as células C para serem expressos. O emprego de promotores de calcitonina comandando a expressão dos genes terapêuticos (interleucinas) garante especificidade e pouca toxicidade a esta terapia; ou seja, faz com que haja expressão dos genes transportados pelos adenovírus apenas nas células C. Isto é especialmente importante nos vetores virais que carregam, além de citocinas (IL-12, IL-2, IFN…) "genes suicidas" (sistema timidina quinase/ganciclovir é o mais utilizado). Há alguns trabalhos in vitro e in vivo com bons resultados, publicados especialmente por DeGroot et al, empregando adenovírus carregando os genes de interleucinas e/ou timidina quinase sob controle do promotor de calcitonina,
Mais de 95% dos CMT apresentam mutações dominantes ativadoras no proto-oncogene RET. O RET desempenha papel fundamental para o desenvolvimento do CMT. Ele codifica um receptor transmembrana nas células C e, quando se apresenta mutado, devido a defeitos no domínio intracelular deste receptor, ocorre uma ativação constitutiva da tirosina quinase, levando à formação do tumor.
Mutantes RET dominantes-negativo estão naturalmente presentes na Doença de Hirschsprung. Eles apresentam mutações no domínio extracelular do receptor transmembrana, impedindo que este receptor se fixe à membrana celular. O emprego de adenovírus que expressam RET dominantes-negativo, sob controle do promotor da calcitonina; faz com que haja dimerização do RET mutado com o RET dominante-negativo; este complexo fica retido no retículo endoplasmático e não se dirige à membrana celular, impedindo, dessa forma, a ativação constitutiva da tirosina quinase. Drosten et al realizaram estudos in vitro e in vivo, com boa supressão tumoral.
Ribozimas são proteínas que se complementam com RNA mensageiros para inativá-los. Em alguns CMT, ocorre mutação no códon 634 RET (NEM 2A) e já foi realizada a construção de uma ribozima complementar ao RNA mensageiro contendo o códon 634 RET mutado. Gagel et al obtiveram uma redução de 83% de colônias "tratadas" com esta ribozima, in vitro.
Spitzweg et al já realizaram trabalhos in vitro demostrando efeito terapêutico do radioiodo em células C, após indução de expressão de NIS tecido-específico, utilizando adenovírus com promotor da calcitonina.
Ainda falta muito para que se empregue terapia gênica em larga escala para tratamento dos pacientes com CMT mas é certo que esta linha de pesquisa avança rapidamente e é uma grande promessa terapêutica para um futuro não muito distante.
