Terapia Gênica no Carcioma Medular de Tireóide

Eventos Médicos

Terapia Gênica no Carcioma Medular de Tireóide

por site em 15 de abril de 2021


Dra. Kátia Seidenberger
Unidade de Tireóide, Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) é um tumor de células parafoliculares, também conhecidas como células C. Ocorre nas formas esporádica e familiar e representa de 3 a 11% dos carcinomas de tireóide. O comportamento biológico do CMT é bastante variável, porém seu grau de agressividade geralmente é maior que o dos carcinomas bem diferenciados. Trinta a 50% dos pacientes já apresentam metástases ganglionares ao diagnóstico, um fator de pior prognóstico. Tanto o tratamento radioterápico quanto quimioterápico são de pouca eficácia. Como a cirurgia é ainda o único tratamento com certa eficácia (~100% de cura quando o tumor é restrito à tireóide e 33% quando há metástase ganglionar), fica evidente a necessidade de novas modalidades terapêuticas.

A Terapia Gênica é uma das novas opções terapêuticas mais promissoras para o CMT, em especial para casos de doença disseminada, recorrente ou persistente após a cirurgia. É um tratamento que altera a expressão de gene(s).

Há várias estratégias que vêm sendo utilizadas na Terapia Gênica no CMT: (1) ativação da resposta imunológica; (2) emprego de sistemas suicidas, como, por exemplo, o ganciclovir/gene da timidina quinase: a timidina quinase fosforila o ganciclovir que forma um análogo de nucleotídeo tóxico; este, quando incorporado à fita de DNA, cessa a replicação celular, levando à apoptose, (3) indução de expressão do gene NIS (simportador de membrana sódio-iodo), com o intuito de tornar as células medulares tumorais sensíveis à radioiodoterapia e (4) inibição da transcrição ou tradução de oncogenes.

Existem trabalhos de Terapia Gênica em CMT in vitro e in vivo. A estratégia mais utilizada é a ativação da resposta imune. Gnant e Feldkamp, dentre outros, trabalham com células dendríticas maturadas. Esta modalidade consiste em retirar células dendríticas (imaturas) do sangue periférico de animais ou humanos e maturá-las, através da exposição a interleucinas ou lisados tumorais. Posteriormente, as células dendríticas já maturadas são reinjetadas no animal ou humano e observa-se queda dos níveis de calcitonina, CEA, além da redução do tumor ou de suas metástases.

A indução da expressão de citocinas pelas células C é um outro mecanismo para deflagar resposta imune contra as células C tumorais . O veículo ou vetor mais utilizado para introduzir gene(s) terapêutico(s) em uma célula é o vírus, preferencialmente adenovírus. Através destes vetores virais, genes de interleucinas, por exemplo, são levados até as células C para serem expressos. O emprego de promotores de calcitonina comandando a expressão dos genes terapêuticos (interleucinas) garante especificidade e pouca toxicidade a esta terapia; ou seja, faz com que haja expressão dos genes transportados pelos adenovírus apenas nas células C. Isto é especialmente importante nos vetores virais que carregam, além de citocinas (IL-12, IL-2, IFN…) "genes suicidas" (sistema timidina quinase/ganciclovir é o mais utilizado). Há alguns trabalhos in vitro e in vivo com bons resultados, publicados especialmente por DeGroot et al, empregando adenovírus carregando os genes de interleucinas e/ou timidina quinase sob controle do promotor de calcitonina,

Mais de 95% dos CMT apresentam mutações dominantes ativadoras no proto-oncogene RET. O RET desempenha papel fundamental para o desenvolvimento do CMT. Ele codifica um receptor transmembrana nas células C e, quando se apresenta mutado, devido a defeitos no domínio intracelular deste receptor, ocorre uma ativação constitutiva da tirosina quinase, levando à formação do tumor.

Mutantes RET dominantes-negativo estão naturalmente presentes na Doença de Hirschsprung. Eles apresentam mutações no domínio extracelular do receptor transmembrana, impedindo que este receptor se fixe à membrana celular. O emprego de adenovírus que expressam RET dominantes-negativo, sob controle do promotor da calcitonina; faz com que haja dimerização do RET mutado com o RET dominante-negativo; este complexo fica retido no retículo endoplasmático e não se dirige à membrana celular, impedindo, dessa forma, a ativação constitutiva da tirosina quinase. Drosten et al realizaram estudos in vitro e in vivo, com boa supressão tumoral.

Ribozimas são proteínas que se complementam com RNA mensageiros para inativá-los. Em alguns CMT, ocorre mutação no códon 634 RET (NEM 2A) e já foi realizada a construção de uma ribozima complementar ao RNA mensageiro contendo o códon 634 RET mutado. Gagel et al obtiveram uma redução de 83% de colônias "tratadas" com esta ribozima, in vitro.

Spitzweg et al já realizaram trabalhos in vitro demostrando efeito terapêutico do radioiodo em células C, após indução de expressão de NIS tecido-específico, utilizando adenovírus com promotor da calcitonina.

Ainda falta muito para que se empregue terapia gênica em larga escala para tratamento dos pacientes com CMT mas é certo que esta linha de pesquisa avança rapidamente e é uma grande promessa terapêutica para um futuro não muito distante.