Resistência ao LH

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Resistência ao LH

por site em 15 de abril de 2021


Dra. Ana Claudia Latronico – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Os efeitos biológicos do hormônio hipofisário luteinizante (LH) e da gonadotrofina coriônica (hCG) de origem placentária são mediados por um único receptor, LH/CGR, localizado na membrana plasmática, que ativa a enzima adenil ciclase através da ligação à proteína Gs. Este receptor é caracterizado por uma estrutura composta de três domínios: um extenso domínio extracelular aminoterminal, um domínio intermediário composto de sete segmentos helicoidais hidrofóbicos interligados por 3 alças extracelulares e 3 alças intracelulares, e um curto domínio intracelular carboxi-terminal.

O gene humano do LH/CGR está localizado no braço curto do cromossomo 2 (2p21) e sua organização estrutural caracteriza-se por 11 exons e 10 introns. Mutações inativadoras do gene LH/CGR foram inicialmente identificadas em pacientes com pseudohermafroditismo masculino causado pela hipoplasia das células de Leydig. Esta rara condição, autossômica recessiva, é caracterizada pela presença de genitália externa feminina, gônadas masculinas em região inguinal e concentrações baixas de testosterona e não responsivas ao teste de estímulo com hCG.

Mutações inativadoras do gene do LH/CGR foram posteriormente identificadas em pacientes com micropênis associado ou não a hipospádia e criptorquidismo. Uma mutação inativadora do LHR em homozigose foi descrita pela primeira em uma mulher brasileira com amenorréia secundária e infertilidade. Esta paciente era irmã de 3 pseudohermafroditas masculinos devido à hipoplasia das células de Leydig. A mutação Arg554X identificada nesta família resultou em um receptor truncado na terceira hélice transmembrana do LHR. Clinicamente, mulheres com mutações inativadoras do LH/CGR em homozigose apresentam genitália externa e interna feminina normais e desenvolvimento mamário e pubiano adequado no período da puberdade. No entanto, amenorréia primária ou irregularidade menstrual (oligoamenorréia) e infertilidade foram relatados em todas as pacientes estudadas. As concentrações de LH e a relação LH/FSH foram elevadas em todas as pacientes com mutações inativadoras do LHR em homozigose, caracterizando desta forma o quadro hormonal da resistência ovariana ao LH. As concentrações de andrógenos foram normais, assim como as concentrações de estradiol na fase folicular precoce, permitindo o completo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e proliferação endometrial parcial nestas pacientes.

Ultrassonografia pélvica ou transvaginal revelou a presença de útero hipoplásico e ovários aumentados contendo cistos. Duas pacientes foram submetidas à biópsia ovariana que evidenciou a presença de folículos antrais com atividade proliferativa, porém ausência de corpo lúteo ou albicans. O fenótipo de pacientes com mutações inativadoras do LHR, tem contribuído para melhor compreensão das ações fisiológicas desta gonadotrofina em ambos os sexos durante as diferentes fases do desenvolvimento sexual.