O Estudo Enhance em Foco

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O Estudo Enhance em Foco

por site em 15 de abril de 2021


 Maria Teresa Zanella

Os resultados do estudo ENHANCE, mostrando que não houve diferença entre a utilização da associação sinvastatina e ezetemiba (Zetia/Vytorin, Merck/ Schering-Plough) e a monoterapia com sinvastina, com relação à progressão do processo aterosclerótico em pacientes com hipercolesterolemia familiar, foram recebidos com enorme surpresa pelos profissionais médicos envolvidos na difícil tarefa de reduzir a incidência de eventos cardiovasculares na população de maior risco. A idéia, quase dogma, de que quanto mais baixos os níveis de LDL-colesterol (LDL-col) melhor para a prevenção de eventos cardiovasculares, sofreu um abalo nestas últimas semanas.

O estudo ENHANCE foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego de desfecho substituto realizado em 720 pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, condição rara que afeta cerca de 2% da população. Trata-se de um estudo que utilizou um procedimento de imagem para avaliar a variação média na espessura da intima – média nas artérias carótidas (EIMC) entre pacientes tratados com a associação ezetimiba/sinvastatina (10/80mg) versus 80mg de sinvastatina em monoterapia por um período de dois anos. Cerca de 80% dos pacientes que participaram do estudo já haviam recebido tratamento com estatinas previamente.

Após o período em que ficaram isentos de medicação, os pacientes incluídos no estudo apresentavam LDL-col de 319 mg/dl no grupo ezetimiba/sinvastatina e de 318 mg/dl no grupo sinvastatina. O valor médio inicial de EIM no grupo da associação foi de 0,68mm e de 0,69mm no grupo da sinvastatina isolada.

Após 24 meses de tratamento, os dois grupos diferiram na magnitude da queda dos níveis de LDL-col. No grupo em uso de ezetimiba/sinvastatina a redução de 58% no LDL-col se mostrou maior que aquela de 41% observada no grupo em monoterapia com sinvastatina (p<0,01). Não houve, entretanto, diferença estatisticamente significativa no desfecho primário entre os dois grupos. A alteração na medida da EIMC foi de 0,0111mm para o grupo associação versus 0,0058 para o grupo em monoterapia com sinvastatina (p=0,29). Em geral os tratamentos foram bem tolerados e os perfis de segurança da associação ezetimiba/sinvastatina e sinvastatina em monoterapia foram muito semelhantes. Os eventos e mortes cardiovasculares foram computados, mas o tamanho da amostra e o delineamento de estudo não permitem a comparação entre grupos.

Em resumo, o estudo nos diz que apesar da associação da ezetimiba com a sinvastatina induzir reduções mais acentuadas nos níveis de LDL-col quando, comparada à sinvastatina isoladamente, este efeito não foi suficiente para impedir a progressão da aterosclerose nas carótidas. Embora não possamos tirar conclusões definitivas, por se tratar de um estudo que não avaliou eventos cardiovasculares, os resultados sugerem que as estatinas seriam as drogas realmente eficientes para deter a aterosclerose e que a redução do LDL-col, embora importante, seria apenas uma de suas muitas ações. Entre elas poderíamos citar aumentos no HDL-col, redução de triglicérides e redução no processo inflamatório. De fato, embora a ezetimiba seja capaz de reduzir a absorção do colesterol, nenhum estudo mostrou ainda que a redução do LDL-col induzida pelo seu uso se associa à redução de eventos cardiovasculares. Antes de nos convencermos, entretanto, de que apenas a redução do LDL-col não seria importante, devemos lembrar que os ensaios clínicos com as estatinas mostram uma fortíssima associação entre a redução do LDL-col e a redução dos eventos cardiovasculares, particularmente dos eventos coronarianos, o que nos leva a considerar este efeito o mais importante efeito das estatinas. Tanto é assim que o nível de LDL-col foi o parâmetro escolhido para se avaliar a eficiência do tratamento. Como então devemos interpretar estes resultados? Não é a primeira vez que os resultados de um estudo frustram a nossa expectativa e sempre existem pontos a serem considerados.

O primeiro ponto que chama a atenção é o fato do tratamento com 80mg de sinvastatina nos dois grupos não ter resultado em redução da EIMC. Isto nos faria concluir que esta estatina também não estaria sendo eficiente na prevenção de eventos cardiovasculares nestes pacientes?  Este efeito, entretanto, já foi demonstrado claramente em outros estudos importantes, sendo o primeiro deles o conhecido estudo 4S. Assim, é possível que, apesar de um efeito maior sobre a espessura da EIMC não ter sido demonstrado com o uso da associação ezetimiba/sinvastatina, um efeito mais acentuado na prevenção de eventos cardiovasculares poderá ocorrer em virtude da maior redução dos níveis de LDL-col. Em outras palavras, é possível que a medida da EMIC não seja um parâmetro sensível para detectar os benefícios da maior redução dos níveis de LDL-col, obtido com a associação, na prevenção de eventos cardiovasculares.

Outro ponto que chama também a atenção é o fato dos pacientes, apesar de portadores de hipercolesterolemia grave, não apresentarem um espessamento importante da íntima-média das carótidas. Isto poderia ser conseqüência de tratamentos anteriores, já que cerca de 80% dos pacientes já haviam sido tratados com estatinas, talvez até mais potentes que a sinvastatina. Assim existe a possibilidade de que a EIMC observada no início do estudo já fosse o resultado de um efeito máximo da redução do LDL-col obtida com os tratamentos anteriores. Neste caso, é possível que uma observação dos dois grupos por um tempo mais prolongado pudesse demonstrar uma progressão mais lenta no grupo que mantivesse os níveis mais baixos do LDL-col.

Finalmente é importante também observar que os níveis de LDL-col que se achavam inicialmente acima de 300 mg/dl nos dois grupos, se reduziram em média 58% e 41% naqueles em tratamento com a associação e em monoterapia, respectivamente. Apesar de estas reduções terem sido diferentes, calcula-se que em nenhum dos grupos foi possível levar o LDL-col a níveis preconizados pelas nossas diretrizes, para o tratamento de indivíduos de alto risco cardiovascular. Assim, é possível que a manutenção de níveis ainda elevados de LDL-col nos dois grupos tenha impedido que eventuais diferenças entre os tratamentos pudessem ser demonstradas, pelo menos em um curto período de observação.

Levando em conta estas considerações, é razoável admitir que seja precoce qualquer conclusão em relação aos efeitos da associação ezetimiba/sinvastatina sobre a evolução do processo aterosclerótico. Quando associada às estatinas, a ezetimiba reduz em média os níveis de LDL-colesterol em 18%, além da queda observada com a estatina, e a associação pode ser útil, mais vantajosa e segura que o uso isolado de uma dose alta de estatina. Assim, até pelo menos que tenhamos os resultados de estudos com desfechos clínicos, a associação ezetemiba/sinvastatina pode ser utilizada para se atingir os níveis de LDL-col preconizados para cada paciente, com base no risco cardiovascular. O estudo IMPROVE IT é um dos estudos que se encontra em andamento. Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado e duplo cego destinado a comparar os efeitos de 40 mg de sinvastatina com aqueles da associação ezetimiba/estatina 10mg/40mg na prevenção de eventos cardiovasculares em 10000 pacientes de risco, tratados durante dois anos. Os resultados deste estudo poderão nos auxiliar na escolha da terapia mais eficiente e adequada.