Alexander A L Jorge (Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP)

A IGH é definida como a inabilidade dos tecidos-alvo de responderem normalmente à ação do GH. A apresentação clínica da síndrome de IGH varia conforme um espectro que vai do quadro clássico descrito por Laron à baixa estatura idiopática. O fenótipo clássico (ou síndrome de Laron) consiste em baixa estatura importante, associada a características faciais típicas (nariz em sela, fronte olímpica, esclera azulada, hipoplasia da face, cabelos esparsos e voz aguda e infantil) e obesidade centrípeta.

A avaliação laboratorial de pacientes com IGH evidencia níveis elevados ou inapropriadamente normais de GH e uma resposta exagerada aos testes farmacológicos de liberação do GH. Os níveis de IGF-I e IGFBP-3 são baixos, assim como os da subunidade ácido-lábil (ALS) e não se elevam após a aplicação de GH exógeno. As dosagens de GH, IGF-I e IGFBP-3 apresentam grande variabilidade. A proteína ligadora do GH (GHBP) encontra-se ausente ou em baixos níveis na maioria dos pacientes estudados.

Duas abordagens podem ser utilizadas para o diagnóstico da insensibilidade ao GH: a avaliação bioquímica e a análise molecular do gene do receptor de GH (GHR), onde reside a maioria dos defeitos que causam a IGH. Blum e cols., em 1994, criaram um escore que é utilizado para o diagnóstico de IGH (Tabela 1). A obtenção de cinco ou mais pontos estabelece o diagnóstico da IGH. Devemos estar atentos que alguns pacientes, que não apresentam IGH, podem falhar em responder no teste de geração de IGF-1 e IGFBP-3 e por este motivo pode haver a necessidade de repetição do teste para confirmação de respostas negativas. Este escore não inclui outros dados que podem auxiliar o diagnóstico, tais como história familiar, apresentação clínica e os estudos moleculares que permitem confirmar o diagnóstico em casos duvidosos.

Nos casos de IGH clássica, mutações em homozigose ou em heterozigose composta no GHR são descritas e a forma de herança é autossômica recessiva. Entretanto herança autossômica dominante também foi descrita. Além das mutações no GHR defeitos pós-receptor, como mutação na STAT5b, também podem causar a IGH constituindo um campo ainda pouco explorado.

A hipótese de que uma parcela de crianças com baixa estatura idiopática (BEI) apresentam formas parciais de IGH tem sido sustentada por perfis hormonais compatíveis com formas parciais de IGH , o achado de sinalização do GH anormal e mutações em heterozigose no gene do GHR em crianças com baixa estatura idiopática.

Recentemente um artigo relacionou a resposta ao tratamento com hGH com um polimorfismo freqüente no GHR, a retenção ou deleção do exon 3. Pacientes com baixa estatura idiopática e crianças nascidas pequenas para idade gestacional que apresentavam em seu genótipo um ou os dois alelos do GHR com a deleção do exon3 apresentaram melhor resposta ao tratamento com hGH.

Apenas 12 pacientes brasileiros com a forma clássica da IGH (ou síndrome de Laron) foram descritos até o presente momento. A falta de casos com fenótipo mais leve da IGH em nosso meio sugere que pacientes com IGH, que não apresentam características clínicas de deficiência grave da ação do GH, estejam sendo subdiagnosticados. A prática corrente na investigação da baixa estatura é incluir quase sempre a avaliação da secreção de GH, porém em muitos serviços não se realizam rotineiramente dosagens de IGF-I e IGFBP-3. Sem as dosagens destes dois peptídeos não é possível suspeitar de IGH em pacientes sem quadro clínico evidente.