Léa Maria Zanini Maciel, Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães
Divisão de Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP, Ribeirão Preto – SP.
O Carcinoma Medular de Tireóide (CMT) é um tumor maligno raro com origem nas células parafoliculares, tendo como principal produto secretório a calcitonina. Representa 3 a 10% de todos os tumores tireoidianos. Em 75 a 90% dos pacientes, o CMT ocorre de forma esporádica e nos demais casos é uma doença hereditária autossômica dominante, com alto grau de penetrância e variabilidade de expressão, podendo fazer parte de 3 síndromes distintas: Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) 2A, NEM 2B ou CMT Familiar. As diferentes formas clínicas do CMT, principalmente as hereditárias, estão relacionadas com mutações no proto-oncogene RET, as quais resultam em uma ativação constitutiva do receptor de membrana tirosina-quinase RET.
A distinção entre estas formas é de extrema relevância clínica por causa das diferenças apresentadas entre elas em termos de prognóstico e pela necessidade de um rastreamento familiar, aconselhamento genético e seguimento das formas hereditárias. A eficiência do rastreamento genético, pela pesquisa de mutações no proto-oncogene RET, está bem estabelecida no diagnóstico e na identificação de portadores assintomáticos das formas hereditárias de CMT, permitindo uma intervenção cirúrgica precoce e efetiva, reduzindo a morbidade e a mortalidade associadas a esta doença.
A evolução clínica do CMT é bastante variável, mas, em geral, apresenta agressividade de grau intermediário entre os carcinomas papilífero e folicular bem diferenciados e o câncer anaplásico da tireóide. A taxa de sobrevida global em 10 anos varia de 47 a 78%, com uma média de 65%. Numerosos parâmetros têm sido descritos como fatores prognósticos para o CMT, entre eles o estadio tumoral, a idade do paciente no momento do diagnóstico e a forma clínica da doença. Os pacientes portadores de NEM 2B apresentam CMT que se iniciam em idades mais precoces e que são mais agressivos, com desenvolvimento precoce de metástases e morte devido ao tumor. Esta virulência tumoral diminui progressivamente nos casos de CMT esporádico, NEM 2A e CMTF.
O gene RET apresenta 21 exons. Mutações que causam a NEM-2A afetam o domínio extracelular rico em cisteína, convertem o aminoácido cisteína em outro aminoácido e ativa o receptor tirosina quinase independentemente do ligante. Em 98% dos pacientes, estas mutações estão localizadas no códon 634 (exon 11) ou nos codons 609, 611, 618 e 620 (exon 10). Recentemente, mutação envolvendo o exon 8 (códon 533) foi descrita.
Metade dos casos com CMT familiar apresenta mutações no exon 10 (principalmente nos codons 618 e 620). Em número limitado de famílias, as mutações afetam o exon 11 (codons 630, 631 ou 634) e uma proporção crescente de famílias as mutações afetam o exon 13 (códons 768, 790 e 791), exon 14 (codons 804 e 844) e exon 15 (códon 891) no domínio intracelular do gene Estas mutações interferem com a ligação do ATP intracelular com o domínio tirosina quinase.
Aproximadamente 95% dos pacientes com NEM-2B apresenta uma única mutação convertendo o aminoácido metionina em treonina no códon 918 (exon 16). Esta mutação causa alterações no reconhecimento do substrato. Outra rara mutação intracelular envolve o códon 833 (exon 15) ou uma dupla mutação (codons 804 e 904 ou 804 e 806).
Existe uma relação estreita entre o genótipo e fenótipo na doença, assim o códon envolvido na mutação parece ser o fator mais importante na determinação do fenótipo apresentado pelo paciente. O risco de desenvolver o feocromocitoma é de cerca de 50% em pacientes com mutações no códon 634 e 918 e de 8% nos indivíduos com mutações no exon 10 e é baixa nos pacientes com mutações nos codons 790, 791, 804 e 891. A maioria das famílias com adenoma de paratireóide e todas as famílias com líquen amilóide cutâneo tem a mutação no códon 634. Famílias com a MEN-2A e doença de Hirschsprung tem a mutação nos codons 609, 618 ou 620.
Baseando-se na relação genótipo-fenótipo, Brandi et al. propõem que, para que seja planejado o manejo terapêutico do paciente, ele seja classificado quanto à agressividade tumoral de acordo com o tipo de mutação no proto-oncogene RET. Crianças com NEM 2B e/ou portadoras de mutações nos códons 883 ou 918 devem ser classificadas dentro do nível 3. Apresentam alto risco de CMT agressivo, devendo ser submetidas à tireoidectomia antes dos 6 meses de idade e, de preferência, no primeiro mês de vida, já que existem relatos de metástases no primeiro ano de vida. A cirurgia indicada nestas crianças é a tireoidectomia total com esvaziamento ganglionar central. Indivíduos portadores de mutações nos códons 611, 618, 620 ou 634 devem ser classificados dentro do nível 2 ou com risco intermediário de CMT agressivo, devendo ser submetidos à tireoidectomia total antes dos 5 anos de idade, ou até mesmo antes dos 2 anos de idade. Nestes casos, não existe consenso quanto à necessidade ou não da realização de dissecção ganglionar. Os portadores de mutações nos códons 609, 768, 790, 791, 804 ou 891 devem ser classificados dentro do nível 1 ou com baixo risco de CMT agressivo. O comportamento biológico do CMT nestes indivíduos é variável, mas, em geral, o tumor cresce mais lentamente e aparece em idades mais tardias. Entretanto, metástases ganglionares e mortes causadas por CMT em indivíduos portadores de algumas destas mutações têm sido descritas. Diante disso, não existe um consenso quanto ao manuseio de pacientes com mutações nos exons 13, 14 e 15. Alguns recomendam uma estratégia similar à proposta para pacientes estadiados no grupo de risco intermediário, com tireoidectomia aos 5 anos de idade. Outros sugerem que a cirurgia seja realizada aos 10 anos de idade, enquanto outros recomendam a realização de testes periódicos de estímulo da secreção de calcitonina, procedendo-se a tireoidectomia na primeira anormalidade.