Associação Osteoporose / Aterosclerose: Onde estamos?

Educação Médica

Associação Osteoporose / Aterosclerose: Onde estamos?

por site em 15 de abril de 2021


Francisco Bandeira*
Eduardo Freese**

Inter-relação biologia óssea e biologia vascular

Osteoporose e aterosclerose, assim como hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia e diabetes tipo 2 são considerados como grandes problemas de saúde pública. Estas condições têm em comum vários aspectos entre eles: alta prevalência na população geral na maior parte do planeta, longos períodos sem sintomas, com conseqüente retardo no diagnóstico, elevado risco de complicações mesmo na fase assintomática, com alto custo social e financeiro, e finalmente todas são passíveis de prevenção desde que descobertas precocemente.

Mais recentemente, tem-se demonstrado que a aterosclerose é uma doença essencialmente da parede arterial e que avança no sentido externo antes de comprometer o lúmen vascular por um tempo prolongado. Este período pode iniciar-se já na infância dependendo dos fatores de risco associados, e ter longa duração até o aparecimento de complicações clinicamente manifestas.

Por outro lado, a osteoporose vem sofrendo mudanças marcantes no seu conceito à medida que conhecemos mais sobre a biologia óssea e consequentemente sobre a qualidade óssea. O pico de massa óssea tem uma forte influência genética, e para atingi-lo com plenitude são necessárias correções dos fatores de risco já na infância como: dieta adequada de cálcio e exercício físicos. A puberdade exerce importante papel em definir o pico de massa óssea, assim como a qualidade óssea em ambos os sexos, pela ação dos hormônios sexuais no tecido ósseo, e a forma mais comum de osteoporose em ambos os sexos tem forte influência hormonal.

Durante a última década a descoberta do sistema osteoprotegerina / ativador do receptor do fator nuclear kB e seu ligante (OPG/RANKL/RANK) permitiu não apenas um maior entendimento da biologia óssea, mas também sua relação com a biologia aterial, e a possibilidade de novos fármacos para o tratamento de doenças óssea.

A osteoprotegerina, que atua como um receptor antagonista do RANKL, é produzida pelas células do estroma da medula óssea, pelos osteoblastos, como também pelas células dendríticas do sistema imune e pelas células musculares lisas da parede vascular, tendo como função principal diminuir atividade osteoclástica e proteger contra a perda óssea. O RANKL é um membro da superfamília do TNF (fator de necrose tumoral), e é, também, sintetizado pelos osteoblastos, células do estroma da medula óssea, pelos linfócitos T e células endoteliais. Sua função consiste em, ao ligar-se ao RANK expresso nos precursores de osteoclastos, linfócitos T e células endoteliais, ativar os osteoclastos.

Vários fatores hormonais e imunológicos regulam o sistema OPG/RANKL/RANK.

No tecido ósseo: PTH, glicocorticóides e prostaglandinas E2 aumentam atividade do RANKL e reduzem a atividade da OPG.

O fator de transformação e crescimento – beta (TGF- β) e o 17β-Estradiol diminuem a atividade do RANKL e ativam a OPG. A IL-1 e o TNF-α tendem a ativar o RANKL não apenas no tecido ósseo como também nos sistemas imune e vascular. O 17β-Estradiol exerce um importante efeito em inibir o RANKL tanto no tecido ósseo como no sistema imune.

São exemplos de doenças que cursam com ativação do RANKL e aumento da remodelação óssea: Osteoporose pós-menopausa, hiperparatiroidismo primário, doença de Paget óssea, artrite reumatóide, doença óssea dos tumores malignos com ou sem metástases, hiperfosfatasia, e doença periodontal.

Fatores de risco comuns para aterosclerose e osteoporose:

Dos fatores modificáveis destacamos, além dos claramente estabelecidos como fumo e sedentarismo, aqueles que recentemente têm ganho evidências mais consistentes como: deficiência de vitamina D e hiperhomocisteinemia.

Vitamina D

Durante a exposição ao sol, os raios ultra-violeta (UVB 290-315 nm) transformam, na pele, o 7-dehidrocolesterol (provitamina D3) em pré vitamina D3 e então em vitamina D3, o qual passa para a corrente sanguínea e se liga a proteína ligante da vitamina D (DBP- D Binding Protein). Em seres humanos a vitamina D2 e D3 têm a mesma potencia , e uma vez formada na pele , no caso da D3, ou ingerida com os alimentos, no caso da D2, são transportadas ao fígado onde são metabolizadas para a principal forma circulante – 25 hidroxi-colecalciferol (25OHD3) ou 25 hidroxi-ergocalciferol (25OHD2).

Estes compostos, em concentrações fisiológicas, têm pouca atividade biológica, e necessitam de outra etapa metabólica para tornarem-se ativos: a hidroxilação renal da posição 1 da molécula formando1,25 dihidroxi-colecalciferol (1,25-OH2-D3), e 1,25 dihidroxi-ergocalciferol (1,25-OH2-D2), ou inativos:a hidroxilação renal da posição 24 da molécula formando 24,25 dihdroxi-colecalciferol (24,25-OH2-D3), e 24,25 dihidroxi-ergocalciferol (24,25-OH2-D2).

Além da importância para a integridade óssea, a vitamina D pode ter influência em vários tecidos interagindo com genes que modificam a biologia arterial, especialmente em relação à elastogênese, angiogênese e imunomodulação. Níveis adequados de vitamina D são essenciais para a saúde cardiovascular, assim como níveis tóxicos podem ter efeitos maléficos sobre a parede arterial.

A calcificação arterial parece ser um importante precursor de eventos cardiovasculares. Dois tipos distintos de calcificação arterial são descritos: Calcificação de Monckeberg e calcificação da íntima. A calcificação da camada média (Monckeberg) associa-se a diabetes, insuficiência renal crônica e envelhecimento, enquanto que a calcificação da íntima está diretamente relacionada à aterosclerose. A calcificação da média não necessariamente leva a oclusão por placas ateroscleróticas, mas está associada a um maior risco de amputação e morte cardiovascular. Uma associação inversa entre níveis de 1,25(OH)2D e calcificação das camadas média e íntima tem sido relatada. Em modelos animais esta calcificação está relacionada a um aumento da remodelação óssea e deficiência / insuficiência de vitamina D, e os bisfosfonatos, inibidores da reabsorção óssea, podem contê-las.

A Calcificação de Monckeberg está frequentemente presente na insuficiência renal crônica, e certos análogos da vitamina D como o paracalcitol, um antagonista seletivo do receptor da vitamina D (VDR), melhora a sobrevida desses pacientes em comparação com o calcitriol (11).

Em pacientes com hiperlipidemia a vitamina D pode ser transportada, pelas lipoproteínas, diretamente para a parede arterial. Os macrófagos, os linfócitos CD8, como também os linfócitos CD4, possuem receptores para a vitamina D, e os macrófagos ativados podem sintetizar 1,25()H)2D. Portanto níveis adequados de vitamina D podem limitar a extensão do processo inflamatório da parede arterial.

Homocisteína

Evidências consistentes associam níveis elevados de homocisteína no sangue com um maior risco cardiovascular (13), assim como um maior risco de fraturas osteoporóticas. Na coorte de Rotterdam indivíduos nos mais altos quartis da homocisteína sérica tiveram um risco 2 vezes maior de fraturas não vertebrais quando comparados com os indivíduos nos demais quartis. Na coorte de Framingham o risco de fraturas de colo do fêmur foi 4 vezes maior em homens e 2 vezes maior em mulheres que se situavam nos quartis mais altos da homocisteína sérica quando comparadas com os indivíduos no quartil mais baixo. Pacientes com homocistinúria, em que os níveis séricos são usualmente muito altos, apresentam osteoporose severa desde a infância, por causa da inibição das ligações cruzadas do colágeno pelos altos níveis de homocisteína. Na população geral mutações do tipo misense ou polimorfismos no gene da metilenotetrahidrofolato redutase causam elevação dos níveis de homocisteína em indivíduos assintomáticos, com expressão maior em indivíduos com baixos níveis de folato.

Os níveis de homocisteína dependem também de outros fatores nutricionais como vitamina B12 e B6, assim como também da produção estrogênica já que na menopausa per se, existem aumento dos seus níveis, embora no estudo de Rotterdam a relação entre hiperhomocisteinemia continuou significativa mesmo após ajustes para a ingesta de vitaminas e níveis séricos de vitamina D.

A redução da homocisteinemia com vitaminas do complexo B e folato, não consegue consistentemente reduzir o risco de eventos cardiovasculares, e não se sabe se essa estratégia pode influenciar positivamente a integridade óssea.

Calcificação de aorta e osteoporose

As placas ateroscéróticas artériais contêm células do tecido ósseo que podem sintetizar seus produtos como osteocalcina, sialoproteína óssea, colágeno tipo 1, fosfatase alcalina etc., e estas alterações associam-se a maior remodelação óssea e perda óssea. Por outro lado os lipídeos oxidados promovem ativação osteoblástica na parede arterial e ativação osteoclástica no osso (19), e a HDL inibe a atividade osteogênica nas células vasculares. O uso da tomografia computadorizada (TC) tem permitido a detecção de um maior número de pacientes com calcificação de aorta quando comparado ao Rx convencional, comprovando a alta prevalência em mulheres pós-menopausa superior a 30% no grupo etário entre 45 e 54 anos, contra 1.5% através de Rx de tórax póstero-anterior no grupo etário entre 50 e 54 anos. Recentemente Schulz e colaboradores demonstraram, através de um desenho retrospectivo em 2348 mulheres e um longitudinal em 228 destas mulheres, que após ajustes para a idade, calcificações da aorta associaram-se a um risco 5 vezes maior para fraturas vertebrais e 3 vezes maior para fraturas de colo do fêmur, em comparação com mulheres sem calcificações da aorta. Aquelas pacientes no quartil mais alto para aquisição de calcificações de aorta tiveram 4 vezes mais perda anual na densidade mineral óssea quando comparadas com aquelas no quartil mais baixo.

O metabolismo do colesterol e a remodelação óssea- efeitos das estatinas no osso

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase induzem, além da redução da colesterolemia, modificações no metabolismo ósseo, e os bisfosfonatos exercem seus efeitos no tecido ósseo através da inibição da prenilação de proteínas G presentes no caminho metabólico da síntese de colesterol (21). Em modelos experimentais as estatinas reduzem a reabsorção e aumentam a formação óssea (22), porém os estudos controlados não têm demonstrado um efeito significativo na remodelação e na densidade óssea em comparação com placebo, em até um ano de uso.

Conclusão

Há evidências crescentes da relação entre o aumento da remodelação óssea e seus fatores relacionados, e as modificações na biologia vascular levando a disfunção endotelial, inflamação e aterosclerose. Estudos de longa duração são necessários para se determinar até que ponto a suplementação de cálcio e vitamina D, assim como o uso de agentes anti-reabsortivos como os bisfosfonatos, pode contribuir para uma melhor saúde cardiovascular.

*Professor Adjunto-Doutor de Endocrinologia, Hebiatria e Saúde da Mulher da Universidade de Pernambuco.

Coordenador da Unidade de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães SUS/UPE.

** Professor Adjunto-Doutor de Saúde Coletiva da Universidade Federal de Pernambuco.

Coordenador de Pós-Graduação do Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães – FIOCRUZ