Análise do Estudo Accord

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Análise do Estudo Accord

por site em 15 de abril de 2021


Prof. Dr. Marcos Tambascia – Presidente do Departamento de Diabetes da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

O Tsunami Atual da Diabetologia – Controlar a Glicemia para Metas Próximas ao Normal Piora o Risco Cardiovascular no Diabetes Tipo 2?

No último dia 6 de fevereiro, a comunidade científica envolvida no estudo do diabetes foi surpreendida com a publicação da decisão do National Heart Lung and Blood Institute de interromper o braço intensivo do estudo ACCORD (Action to control cardiovascular risk in Diabetes) por aumento da mortalidade cardiovascular (1). O estudo ACCORD, conduzido pelo National Institute of Health dos Estados Unidos e isento de interesses comerciais era aguardado com ansiedade. Estavam sendo acompanhados 10152 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou a presença de 2 fatores de risco cardiovasculares. Todos os pacientes testavam se a meta de controle glicêmico (A1c menor que 6%) era superior que a meta padrão (A1c entre 7 e 7,9%) na redução das complicações cardiovasculares. Dependendo da presença de hipertensão arterial e dislipidemia testavam também a meta de PA sistólica inferior a 120 mmHg vs inferior a 140 mmHg e o controle da dislipidemia com estatina e fibrato ou estatina e placebo. Não havia determinação de droga específica a ser usada, ou seja, poderiam ser prescritas quaisquer medicações que fossem necessárias para controlar a glicemia. O estudo encontrou que no braço intensivo a A1c média foi de 6,4% e no convencional, de 7,5%. A mortalidade foi de 14/1000 pacientes/ano no grupo intensivo e de 11/1000 pacientes/ano no grupo convencional, razão para que fosse interrompido o braço intensivo.

Este fato, questionando a base de toda a diabetologia, que prega que as complicações são decorrentes do controle inadequado da glicemia e exige a melhor atenção de médicos, pacientes e familiares para sua correção, causou uma comoção. Afinal, é inadequado atingir as metas glicêmicas para valores próximo ao normal?

No dia seguinte, 7 de fevereiro, foi publicado o resultado da extensão do estudo Steno-2 (2), que consiste na intervenção multifatorial  para analisar desfecho cardiovascular relacionado ao controle da glicemia, da hipertensão, da dislipidemia, da obesidade e do tabagismo. Nesse estudo, de 13,3 anos de acompanhamento o grupo intensivo teve uma redução da mortalidade cardiovascular de 43% e de eventos cardiovasculares em 41%.

Na semana seguinte, no dia 14 de fevereiro o Data Safety and Monitoring Board do estudo ADVANCE (3) (ainda em andamento) analisou seus dados e não confirmou os mesmos achados do ACCORD. O estudo ADVANCE, conduzido na Austrália, tem um desenho semelhante ao ACCORD, no entanto, tanto o braço de controle intensivo da glicemia quanto o de controle padrão ofereciam a melhor opção para o controle da hipertensão arterial e da dislipemia.

Essa divulgação de dados, aparentemente contraditórios, deve no entanto, servir para algumas reflexões. As chamadas complicações, são realmente complicações, ou seja, dependem exclusivamente do diabetes? E mais, controlar a glicemia reverte as eventuais complicações? Isto é verdade para as complicações microvasculares. Tanto o estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) em diabetes tipo 1 (4) e o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) em diabetes tipo 2 recém diagnosticado (5) mostraram um efeito benéfico significativo nas complicações microvasculares, assim como o estudo de Kumamoto em diabetes tipo 2 insulinizados (6).

Já para as complicações cardiovasculares que são as principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2 (7) não obedece a mesma lógica. Sabemos que mais de 60% da morbidade, mortalidade e gastos em saúde nos pacientes com diabetes tipo 2 são dependentes da doença macrovascular. Porém o controle da glicemia reduz estas complicações como ocorre com a doença microvascular? O que sabemos é que são poucos os estudos de intervenção que objetivam avaliar se o controle da glicemia melhora o desfecho cardiovascular. O Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in NIDDM (8), estudo em diabéticos tipo 2 insulinizados, no entanto,  encontrou uma forte tendência para a piora do desfecho cardiovascular com o controle intensivo.

Nessa fase do raciocínio devemos distinguir o efeito direto da hiperglicemia na gênese da microangiopatia e o efeito da hiperglicemia na macroangiopatia. A ateroesclerose, base da doença macrovascular isquêmica tem uma fisiopatologia complexa, com vários fatores etiológicos. Uma conclusão inicial baseada nessas premissas é que os esforços para reduzir a glicemia devem ser balanceados entre os riscos e os benefícios. A consideração para uma terapia intensiva da glicemia deve incluir não somente os benefícios para a microcirculação (retinopatia, nefropatia e neuropatia), mas também para as possibilidades de eventuais complicações como hipoglicemia com implicações físicas, mentais, sociais e econômicas. A segunda reflexão deve lembrar que atingir meta de controle glicêmico estrito pode desencadear ganho de peso com piora da hipertensão arterial e da dislipidemia. O próprio UKPDS (9) demonstrou uma série de potenciais fatores de risco modificáveis para doença arterial coronariana, sendo em ordem de importância através de análise multivariada as concentrações de LDL colesterol, a diminuição do HDL-colesterol, aumento da pressão arterial, a A1c e o tabagismo. O estudo Steno-2 demonstra que é essencial controlar todos os fatores de risco cardiovasculares. Devemos lembrar ainda que a utilização de vários medicamentos, como no caso do ACCORD, necessita de estudos de segurança da interação medicamentosa.

Nesta fase do conhecimento podemos sugerir que os pacientes com diabetes tipo 2 discutam com seus médicos os riscos e benefícios da qualquer intervenção medicamentosa. Esses resultados recentes não significa que não devamos atingir metas glicêmicas normais e sim que a abordagem para reduzir risco cardiovascular nos pacientes com diabetes tipo 2 deve ser com visão mais ampla.

Referências bibliográficas

1. National Heart, Lung and Blood Institute. ACCORD telebriefing prepared remarks. February 6, 2008. Disponível em: http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/index.htm.

2. Gaede P, Lund-Anderson H, Parvin HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. New Eng J Med 358: 580-581, 2008.

3. ADVANCE. Major International Diabetes Study not confirms increased risk of death reported by US Trial. Disponível em; http://www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080214092156.htm

4. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. New Eng J Med 329: 977-986, 1993.

5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylurea or insulin compared with conventional treatment and risks of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837-853, 1998.

6. Shichiri M, Ohkubo Y, Kishikawa H, Wake N. Long-term results of the Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 23 (suppl 2) B21-B29, 2000.

7. Geiss S, Herman WH, Smith PJ: Mortality in non-insulin dependent diabetes, Em Diabetes in America/National Diabetes Data Group. 2ª ed. Harris M. Ed Bethesda, Maryland. National Institute of Health. 133-155, 1995.

8. Abraira C, Colwell J, Nuttall F, Sawin C et al. The Veterans Affairs Cooperative Study  on Glycemic Control and Complications in type 2  Diabetes Group: Cardiovascular events and correlates in the VA Feasibility Trial. Arch Inter Med 157: 181-188, 1997.

9. R C Turner, H Millns, H A W Neil, I M Stratton et al. Risk factors for coronary artery disease in non­insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ 316;823-828, 1998.