Dr. Manuel Hermínio Aguiar Oliveira (Serviço de Endocrinologia, Hospital Universitário da UFS) e Dr. Roberto Salvatori (John Hopkins University, Baltimore, EUA)
A resistência ao GHRH representa uma das principais formas de DIGH genética. A DIGH genética compreende quatro formas, de acordo com grau de deficiência de GH e modo de herança:
– Tipo IA: herança autossômica recessiva, com níveis séricos ausentes de GH. Os pacientes desenvolvem anticorpos anti-GH com o uso da terapia com GH. Deve-se principalmente a grandes deleções no gene GH1 localizado no cromossoma 17q23
– Tipo IB: forma mais freqüente de DIGH, herança autossômica recessiva, com níveis de GH severamente diminuídos. Não desenvolvem anticorpos anti-GH e respondem bem a terapia com GH. Deve-se a mutações no GH1 e no gene do GHRH-R localizado no cromossoma 7p14
– Tipo II: herança autossômica dominante, com níveis séricos de GH severamente diminuídos. Não desenvolvem anticorpos anti-GH e respondem bem a terapia com GH. A maioria ocorre por mutações que levam a perda do exon 3 do GH1.
– Tipo III: forma mais rara de DIGH, com herança ligada ao X com complexos achados clínicos e por vezes associadas a agamaglobulinemia.
Estudo de 151 indivíduos afetados (europeus do norte, mediterrâneos e asiáticos) em 83 famílias mostrou uma prevalência de 66,7% de GH1 mutações em afetados com DIGH tipo IA e apenas 1,7% nos pacientes com DIGH tipo IB. Desta forma, a maioria de casos de DIGH tipo IB não é causado por mutações no GH1. Mutações no GHRH-R são cada vez mais descritas como causas de DIGH seja em homozigose ou heterozigose composta.
Para determinar a prevalência de mutações no GHRH-R, analisamos 30 famílias com pelo menos 2 membros com DIGH IB, e a freqüência de mutações encontrada neste gene foi 10% . Atualmente estas mutações incluem uma na região promotora, duas tipo "splicing", uma mutação sem sentido 6 de sentido trocado e 2 micro deleções.
A mutação IVS1+1G ® A no GHRH-R descrita em 105 indivíduos da cidade de Itabaianinha (04) foi a segunda mutação descrita no gene do GHRH-R, sendo precedido pela mutação E72X, análoga à do modelo experimental do "litlle mouse", descrita em três famílias no sub-continente indiano, primeiro por Wajnrajch em duas crianças indianas primas, depois em 18 indivíduos da mesma família e geração no Paquistão, "os anões do Sindh" e a seguir em duas irmãs do Sirilanka.
Os anões de Itabaianinha, a princípio confundidos com os portadores de resistência ao GH, na realidade são homozigóticos para uma mutação tipo "splicing" no início do intron 1 do gen do receptor do GHRH, com uma substituição de uma Guanina por Adenina. Esta mutação impede a formação do RNA mensageiro do GHRH-R, abolindo completamente sua expressão.
Das outras mutações, enfatizamos a mutação L144H, substituição de leucina por histidina no códon 144, em duas famílias, uma em Sergipe e outra na Espanha, ambas demonstradas com a mesma origem através de estudo de "Linkage". Esta mutação foi documentada em uma família da Pensilvânia, nos Estados Unidos, com um "background" genético diferente. A demonstração de uma mesma mutação em continentes diferentes com duas origens distintas atesta a importância e a dispersão destas mutações.
Estas mutações definiram um modelo de resistência ao GHRH, causando uma deficiência genética isolada e grave do GH, cuja expressão fenotípica completa foi estabelecida em Itabaianinha, pelo grande número de indivíduos envolvidos.
