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Questões Comentadas IV

A SBEM vem disponibilizando, a cada semana, as questões da última prova para Título de Especialista, com respostas comentadas. O objetivo é ajudar os candidatos que farão a prova do TEEM, durante o III Congresso Brasileiro de Atualização em Endocrinologia e Metabologia (III CBAEM).

A SBEM Nacional, através das Comissões de Título de Especialista, presidida pelo Dr. Francisco Bandeira; e de Valorização das Novas Lideranças, coordenada pelo Dr. Rodrigo Moreira, liberam a quarta e última parte da questões. Acesse também as anteriores.


75 – Resposta certa: B

Comentários: O paciente em questão usa dose máxima de sulfonilureia e metformina. De acordo com os diversos algoritmos disponíveis, os pacientes diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados com dose máxima de metformina e sulfonilureia devem ser submetidos inicialmente a algum dos seguintes esquemas:

1) Insulina NPH ao deitar com manutenção dos antidiabéticos orais.
2) Insulina detemir ao deitar com manutenção dos antidiabéticos orais.
3) Insulina glargina pela manhã ou ao deitar com manutenção dos antidiabéticos orais.
4) Insulina bifásica 2 a 3 vezes ao dia com manutenção do sensibilizador de insulina (neste caso a metformina).

Recentemente, o exenatide, um análogo do GLP-1, foi aprovado para essa finalidade com bons resultados no controle glicêmico e na perda ponderal. Das opções apresentadas, a pioglitazona é a que traria menor benefício ao paciente em questão. Dados de alguns estudos mostram uma maior incidência de insuficiência cardíaca congestiva em pacientes coronariopatas tratados com tiazolidinedionas.

76 – Resposta certa: C

Comentários: Não há relatos que o raloxifeno aumente a metabolização hepática de L-T4. Todas as outras correlações já foram descritas (Williams Textbook of Endocrinology).

77 – Resposta certa E

Comentários: Os níveis de TSH pode se manter suprimidos por até um ano após cura do hipertireoidismo e, nesse período, não deve ser utilizado como parâmetro para repetir o tratamento ou iniciar medicação anti-tireoidiana. Assim, como a paciente escontra-se assintomática e níveis de T3 e T4 normais, deve-se apenas acompanhar a paciente.

78 – Resposta certa: D

Comentários: Na hipertiroxenemia disalbuminêmica familiar, há um percentual de albumina que se liga mais fortemente ao T4 (mas não ao T3). Isso ocasiona valores de T4 total elevados mas du T4 livre e de T3 total e livre normais. (Williams Textbook of Endocrinology)

79 – Resposta certa: D

Comentários: A infusão aguda dedopamina inibe a secreção do TSH, via inibição da adenilato ciclase. (Williams Textbook of Endocrinology)

80 – Resposta certa D

Comentários: A grande maioria dos carcinomas de tireoide são diagnosticados no estágio 1 (Loh K-C et al, JCEM 1997, 82:3553-3562) e, portanto, evoluem bem com sobrevida em 10 anos entre 95-100%. Todas as outras afirmativas estão corretas.

81 – Resposta certa: A

Comentários: O PPAR-gama não é descrito como fator transcricional importante no desenvolvimento da tireoide.

82 – Resposta certa: A

Comentários: Como as desiodases são selenoproteínas, a deficiência de selênio pode agravar ainda mais o hipotireoidismo por deficiência de iodo.

O efeito Wolff-Chaikoff é exatamente a inibição transitória da organificação do iodo pelo seu excesso. O receptor do TSH é um receptor que se acopla a proteína G e age através de segundos mensageiros diferentemente dos receptores tirosina-quinases.

Mutações de NIS, TPO, TG e Pendrina estão entre as causas genéticas de hipotireoidismo congênito mas não de 5’-desiodase.

83 – Resposta certa: A

Comentários: Existem diversos reguladores do apetite, alguns atuando como fatores orexígenos e outro anorexígenos. Além disso, estes fatores podem atuar tanto de maneiras rápidas (como a colecistoquinina), como de maneiras lentas (como a leptina). O processo de diferenciação do pré-adipócito envolve diversos fatores, sendo a ativação do PPAR-gama um dos mais importantes. Lembrar que inclusive este é o mecanismo de ação das glitazonas.

Em relação a genéticas, mutações em diferentes genes já se mostraram relacionadas a obesidade (leptina, receptor da leptina, MC4R, entre outros). Finalmente, aumento de massa muscular também leva a um aumento de peso corporal sem isso indicar obesidade. Essa, inclusive é uma das grandes críticas a utilização exclusiva do IMC na avaliação da obesidade. Quanto a prevalência da obesidade, os números são muito mais alarmantes, com aumentos mais expressivos do que apenas 5%.

84 – Resposta certa: B

Comentários: O processo de desenvolvimento sexual nos mamíferos se inicia no momento da fertilização com o estabelecimento do sexo cromossômico do zigoto e é determinado pela interação de genes, fatores transcricionais, hormônios e receptores hormonais.

Neste processo, a determinação sexual e a diferenciação sexual ocorrem como etapas distintas e seqüenciais. O evento primário consiste na determinação do sexo gonadal que define o desenvolvimento da gônada embrionária indiferenciada no sentido masculino ou feminino.

A organização da crista urogenital primitiva é controlada por proteínas do grupo homeodomain (LIM1) e por fatores transcricionais como os da família dos receptores nucleares (SF-1 e WT1). O padrão temporal e topográfico da expressão de genes como SF-1 e WT1 sugerem que eles participam da preparação do tecido gonadal bipotencial para a etapa de determinação do sexo gonadal. O gene LIM1 parece desempenhar um papel semelhante.

A identificação da região determinante do sexo no cromossomo Y (gene SRY) constituiu uma etapa crucial na compreensão da determinação do sexo gonadal masculino. Além do SRY, o gene SOX9 tem também um papel importante na indução da formação testicular. Outros genes localizados nos cromossomos sexuais (DAX1, ATRX) e em autossomos (DMRT, WNT4) também participam de etapas críticas do processo de determinação gonadal. As interações dos vários genes envolvidos no complexo mecanismo da cascata da determinação sexual estão sendo gradualmente esclarecidas. Mais recentemente, tem sido observado que a dose gênica também desempenha um papel muito importante no processo normal de formação e desenvolvimento gonadal.

O gene Wnt4 é expresso precocemente no mesonefron em desenvolvimento e também está envolvido no desenvolvimento gonadal. Sua expressão é diminuída no testículo, porém permanece no ovário.
Num paciente portador de disgenesia gonadal 46,XY com múltiplas malformações, foi identificada a duplicação da região 1p31-1p35, localização do gene WNT. Este relato sugere a participação do gene na cascata da determinação gonadal em humanos. O excesso de expressão do gene WNT4 poderia determinar um efeito anti-testicular semelhante ao descrito para o locus DSS. O mecanismo proposto para a indução de sexo reverso neste caso foi um provável excesso de expressão do gene DAX1 (locus DSS) secundário ao excesso de dose do WNT4.

85 – Resposta certa: E

Comentários: Epinefrina sinaliza via receptor de membrana. Há receptores nucleares já presentes no núcleo. Os receptores para hormônios tireóideos (TRs) formam hetero dímeros com os receptores para ácido retinoico. O SRE é a sequência de nucleotídeos que tem afinidade pelo complexo: hormônio, receptor e proteínas acessórias.

86 – Resposta certa: A

Comentários: A maioria das crianças nascidas PIG apresenta recuperação do crescimento e normalização da altura nos dois primeiros anos de vida, visto que o início da recuperação costuma ser precoce, ao redor das 12 semanas de vida. Uma pequena porcentagem de crianças apresenta recuperação do crescimento um pouco mais lenta, com normalização da altura ao redor dos 4 anos de idade. Apenas 10% a 15% das crianças nascidas PIG não normalizam o crescimento nos primeiros anos de vida e chegam à idade adulta com estatura abaixo da esperada

87 – Resposta certa C


Comentários: Diversos fatores são determinantes da resposta terapêutica ao uso de GH em pacientes com BEI, incluindo substancial variação na sensibilidade entre os indivíduos. Entre os principais fatores que determinam a amplitude de resposta ao GH, durante o primeiro ano de tratamento, pode-se destacar a IC ao início do GH (melhor quanto menor a IC), a dose do GH (melhor quanto maior a dose) e a severidade da BE em relação ao TH (melhor resposta quanto mais abaixo do TH).

A resposta terapêutica em longo prazo é influenciada pelos mesmos fatores, adicionados da estatura-alvo familial (melhor resposta quanto maior o TH). Os resultados laboratoriais são muito variáveis e não são utilizados como critérios de avaliação da resposta terapêutica, pois apresentam menor capacidade de predição de resposta em longo prazo, tendo, portanto, pouca aplicabilidade clínica. A tentativa de tratamento da BEI com GH em pacientes já em plena fase puberal apresenta baixa eficiência.

88 – Resposta certa: A


Comentários: A baixa estatura é um dos principais obstáculos à reabilitação da criança com DRC. A estatura média no início da terapia de substituição renal fica em torno de -2 DP, visto que aproximadamente metade das crianças tem baixa estatura. Avaliações subseqüentes dos pacientes que iniciaram diálise não demonstraram melhora na estatura. Além disso, a maioria dos pacientes transplantados tem estatura adulta abaixo do terceiro percentil. O uso de GH em pacientes com IRC deve ser iniciado o mais precocemente possível, assim que o paciente estiver metabolicamente estável, pois o efeito do tratamento é mais evidente em pacientes que permanecem mais tempo em tratamento conservador (não-dialítico) e nos que iniciam o tratamento antes da puberdade.

O tratamento com GH deve ser considerado para os pacientes com controle adequado do déficit nutricional e das alterações metabólicas existentes. O uso de GH nestes pacientes foi aprovado, em 1994, nos Estados Unidos e, em 1995, na Europa. Os pacientes com IRC requerem doses maiores do que as crianças com deficiência de GH e, de acordo com os resultados de inúmeros estudos clínicos, a dose recomendada é de 0,35 mg/kg por semana (28 UI/m2 por semana ou 0,15 UI/kg/dia).

Uma avaliação de 240 pacientes registrados no banco de dados do KIGS (Pfizer International Growth Database), com pacientes pré-púberes e púberes no início do tratamento, 45% dos pacientes em tratamento conservador, 28% em diálise e 27% após transplante renal, demonstrou os fatores preditivos da resposta ao tratamento com GH até altura próxima da final. A altura aumentou gradativamente durante todo o período de tratamento com aumento de 1,2 DP na altura nos meninos e 1,6 DP nas meninas.

Os pacientes com maior atraso na puberdade foram os que tiveram maior comprometimento da altura final. A altura final também foi mais comprometida naqueles que iniciaram tratamento com GH já fazendo diálise. Resultados semelhantes foram publicados por Haffner e cols., que demonstraram aumento de 7,7 cm na previsão de altura adulta durante os primeiros três anos de tratamento. O aumento mais significativo ocorreu no grupo em tratamento conservador.

89 – Resposta certa: D

Comentários: A eficácia do tratamento será maior quanto mais precoce for iniciado e quanto melhor for a altura no início da puberdade. A normalização da altura antes da puberdade é essencial. O efeito dose-dependente é evidente no início do tratamento e nas crianças pré-púberes, mas diminui com períodos mais longos de tratamento e durante a puberdade.

Em 26 de julho de 2001, a Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, aprovou o uso de hormônio de crescimento sintético na dose de 66 µg/kg/dia, equivalente a aproximadamente 0,06 mg/kg/dia ou 0,2 UI/kg/dia, para crianças nascidas PIG com estatura abaixo de -2.0 DP e que não apresentaram recuperação do crescimento até os 2 anos de idade. Na Europa, a European Medicines Evaluation Agency (EMEA), em 2003, aprovou o uso na dose de 35 µg/kg/dia, equivalente a aproximadamente a 0,03 mg/kg/dia ou 0,1 UI/kg/dia, para crianças nascidas PIG com estatura abaixo de -2,5 DP e 1 DP abaixo do esperado para o alvo genético que não apresentaram recuperação do crescimento até os 4 anos de idade. As duas indicações foram independentes da secreção de GH e de testes provocativos. Não é objetivo a correção de inapetência e ganho de peso.

O baixo peso ao nascimento se associa com maior risco de resistência insulínica, diabetes melito tipo 2, hipertensão e dislipidemia na vida adulta, fatores estes diretamente vinculados ao desenvolvimento de problemas cardiovasculares. Pelos conhecidos efeitos do GH sobre o metabolismo de lipídeos, carboidratos e sensibilidade à insulina, há constante preocupação sobre possíveis efeitos adversos do uso prolongado de GH sobre estes fatores de risco, em especial no tratamento da baixa estatura de crianças nascidas PIG. No estudo de Cutfield e cols., a sensibilidade à insulina (medida pelo modelo mínimo de Bergman após teste endovenoso de tolerância à glicose) reduziu 44% após 21 meses de tratamento com GH em um pequeno grupo de 12 crianças nascidas PIG.

Uma análise individual dos pacientes deste estudo revela que em três crianças não ocorreu qualquer alteração na sensibilidade insulínica, em sete a mudança foi leve a moderada e em um caso o declínio foi pronunciado. Nos três pacientes puberais, a sensibilidade insulínica permaneceu inalterada ou levemente reduzida, ao passo que as anormalidades mais significativas ocorreram em crianças pré-puberais, sugerindo que os esteróides sexuais possa ser um fator de confusão na relação entre GH e resistência à insulina.

Neste mesmo estudo, cinco crianças pré-púberes foram reavaliadas três meses após a suspensão do tratamento com GH e os autores não observaram recuperação da sensibilidade insulínica. Por outro lado, Sas e cols. estudaram o metabolismo de carboidratos (glicemia e insulinemia durante teste oral de tolerância à glicose e medidas de hemoglobina glicosilada), perfil lipídico, pressão arterial e composição corporal em um grupo de 79 crianças nascidas PIG (21 com DGH) antes e até seis anos após o uso de GH.

Nestes estudos, o tratamento prolongado com GH resultou efeitos positivos sobre a composição corporal, pressão arterial e perfil lipídico, e não provocou mudanças significativas nos níveis glicêmicos e de hemoglobina glicosilada, embora tenha se associado com elevação nos níveis de insulina, tanto de jejum quanto estimulados pela glicose. Independentemente das conclusões dos estudos, todos concordam que os efeitos tardios da hiperinsulinemia provocada pelo tratamento com GH não estão totalmente estabelecidos, sendo fortemente recomendada monitoração cuidadosa durante a vida adulta de todo o paciente nascido PIG que recebeu GH para tratamento da baixa estatura.

90 – Resposta certa: C

Comentários: O paciente e os pais devem estar cientes de que o principal objetivo do tratamento é a obtenção da estatura final dentro da normalidade populacional e que traga conforto ao paciente na vida adulta. Deve-se evitar a expectativa de grande ganho estatural com o uso de GH em pacientes com BEI, visto que este resultado é pouco freqüente em pacientes habitualmente tratados com esta indicação.

91 – Resposta certa: D

Comentários: Os controles hormonais semestrais incluem as quantificações da glicemia de jejum e da insulinemia, que representam exames de triagem na detecção de casos que evoluam com significante resistência insulínica durante o tratamento com GH. Valores de T4 e TSH também devem ser monitorados ao menos anualmente.

A determinação semestral de IGF-1 e IGFBP-3 pode auxiliar na identificação da responsividade ao GH, adesão ao tratamento e mesmo oferecer subsídio para maior segurança e eficiência na escolha da dose terapêutica a ser empregada. Ainda em fase experimental clínica está a proposta de ajuste da dose de GH objetivando-se a elevação da concentração de IGF-1 a valores superiores à media normal e inferiores a +2DP, para idade, sexo e estágio puberal ou IO do paciente.

Este alvo terapêutico evita o uso de dose baixa de GH que, ao gerar pouca IGF-1, induz resposta terapêutica insuficiente, ao mesmo tempo que evita o uso de dose elevada de GH, capaz de gerar concentrações persistentemente altas de IGF-1 com potencial risco de efeitos metabólicos adversos e exagerada proliferação celular.

92 – Resposta certa: B

Comentários: A puberdade precoce pode eventualmente ocorrer em pacientes com neurofibromatose, e o mecanismo de sua produção se deve ao desenvolvimento de tumores do quiasma óptico, que encontra-se no assoalho do terceiro ventrículo, anterior à hipófise.

93 – Resposta certa: D

Comentários: Uma revisão de 13 estudos sobre a RM na avaliação de pacientes com DGH demonstrou prevalência variável de 50% a 100% de neuro-hipófise ectópica nos pacientes com deficiências múltiplas hipofisárias e de 30% a 40% nos com DGH isolada. O hipersinal da neuro-hipófise pode estar ausente em 10% dos indivíduos normais e em um estudo recente foi demonstrado que 20% dos pacientes com neuro-hipófise ectópica, 32% dos com hipoplasia hipofisária e 48% dos com RM normal apresentaram pico de GH superior a 10 mcg/L nos testes de estímulo no momento do reteste.

94 – Resposta certa: B

Comentários: Devido a redução da absorção de gorduras, o Orlistat apresenta uma série de benefícios além de perda de peso. Sua utilização está associada a redução da glicemia e da hemoglobina glicada, da pressão arterial, dos níveis de triglicérides e de LDL colesterol.

É interessante observar que o orlistate foi desenvolvido inicialmente como um agente anti-lipemiante que depois mostrou excelentes efeitos sobre o peso corporal. Já o rimonabanto, através de seu efeito sobre a gordura visceral, apresenta um efeito INDEPENDENTE da perda de peso tanto na redução dos triglicérides quanto no aumento do HDL colesterol. È interessante observar que a sibutramina também apresenta efeitos benéficos sobre o perfil lipídico; este efeitos, entretanto, são dependentes da perda de peso.

95 – Resposta certa: E

Comentários: Os dados do POF apontam um aumento significativo da prevalência de sobrepeso na população brasileira, compatível com dados mundiais.

96 – Resposta certa: D

Comentários: A derivação gastrojejunal em Y-de-Roux e derivação biliopancreática são consideradas cirurgias com efeito incretínico por modificarem a anatomia através do rearranjo do tracto intestinal.

97 – Resposta certa: A

Comentários: Os principais agonistas endógenos dos receptores canabinóides, a anandamida e a 2-AG, são derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, principalmente do ácido aracdônico.

Essas substâncias não estão confinadas no SNC, mas também agem como mediadores locais em muitos tecidos, sendo produzidos por demanda após alterações agudas ou crônicas da homeostase celular.

Os endocanabinoides e o receptor CB1 estão presentes em altas concentrações em áreas hipotalâmicas que estão envolvidas no controle alimentar.

As experiências com animais de laboratório atestam a intrínseca relação entre o Sistema Endocanabinóide e o controle alimentar. Por exemplo, a restrição alimentar aumenta os níveis hipotalâmicos dos endocanabinóides, que diminuem quando os animais são alimentados. De outra forma, a administração central e periférica de anandamida aumenta a ingesta alimentar em roedores.

Um antagonista seletivo do receptor CB1, denominado Rimonabant, foi desenvolvido após um melhor entendimento do Sistema Endocanabinóide. Estudos com o Rimonabant demonstram uma potente diminuição na procura por alimentos palatáveis (doces, por exemplo) em animais alimentados ad libitum ou uma diminuição da ingesta, de curta duração, em animais sob restrição alimentar.

Num modelo de obesidade animal mais semelhante à obesidade humana, animais submetidos a uma dieta rica em gordura quando tratados cronicamente com Rimonabant, diminuíram transitoriamente a ingestão alimentar e perderam peso significativamente. Quando administrado para animais nocauteados para o receptor CB1, o medicamento não exerceu qualquer efeito, atestando que sua ação na regulação do apetite é, realmente, via o sistema endocanabinóide.

98 – Resposta certa: C

Comentários: O GIP é secretado basicamente nas células K do duodeno, jejuno e íleo. O PYY é secretado pelo intestino delgado e cólon. A oxintomodulina é secretada pelo intestino delgado

99 – Resposta certa: B

Comentários: A apneia do sono não apresenta hipoglicemia e hipotensão postural com características de sua síndrome.

100 – Resposta certa: D

Comentários: As neoplasias endócrinas múltiplas  são doenças complexas, genéticas, transmitidas de forma autossômica dominante. Estas síndromes incluem as neoplasias endócrinas múltiplas tipo 1 e 2, a síndrome de von Hippel-Lindau, a neurofibromatose tipo 1 e o complexo de Carney.

A associação de tumores das paratiroides, ilhotas pancreáticas e hipófise caracteriza a MEN 1. Além das manifestações típicas descritas, os portadores de MEN 1 possuem predisposição ao desenvolvimento de outras neoplasias, como tumores adrenais, tumores carcinóides, angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas, feocromocitomas e meningiomas. A MEN 1 é uma síndrome genética, com transmissão autossômica dominante de alta penetrância e causada por uma mutação que inativa o gene MEN 1, que é um gene supressor tumoral.

A MEN-2 subdivide-se em três síndromes: MEN-2 A, MEN-2B e o carcinoma medular de tireoide familiar. A MEN-2A consiste na associação de CMT, feocromocitoma e HPTP, na maior parte dos casos.  A MEN-2B, caracteriza-se pela presença de neuromas mucosos em 100% dos casos, O aparecimento dos tumores na MEN-2ª estão relacionados a mutações em nível de cromossoma 10, no braço longo (10q11.2), em região pericentromérica. O gene envolvido nesse processo é o proto-oncogene RET. A mutação nesse gene está presente em 95% dos casos de MEN-2A.

Na presença de quadro clássico com feocromocitoma, CMT e tumor de paratireoide, o códon mais acometido do proto-oncogene RET é o 634 (exon 11). Já nos casos de MEN-2B, a alteração ocorre predominantemente no códon 918 (exon 15) do protooncogene RET. CMT, hábito marfanóide e feocromocitoma. O HPTP é incomum nessa síndrome. As manifestações iniciais da MEN-2A são decorrentes do CMT na grande maioria dos casos. O feocromocitoma está presente em 40-50% dos casos. Em geral, a lesão é bilateral, benigna e precedida por uma hiperplasia da glândula acometida.

O CMT é uma doença autossômica dominante, maligna, de difícil diagnóstico clínico-laboratorial precoce e de alta mortalidade quando diagnosticada tardiamente. O CMT é um tumor de células parafoliculares tiroideanas, respondendo por cerca de 4 a 10% dos carcinomas de tiróide.

Cerca de 25% destes casos são familiares (CMT familiar isolado [CMTF] ou fazendo parte de neoplasias endócrinas múltiplas [NEM] tipo 2A ou 2B) e mutações específicas do proto-oncogene RET foram identificadas em 85 a 97% das famílias afetadas. Desta forma, em famílias sabidamente portadoras de CMT, a pesquisa de mutações do RET deve ser inicialmente realizada, com a finalidade de identificação de indivíduos em risco de ter a doença. A aplicação do rastreamento genético para o manejo adequado da hereditariedade do CMT é de fundamental importância, já que o diagnóstico precoce determina a conduta terapêutica e o prognóstico da doença no indivíduo afetado e em seus familiares.

A hiperplasia de células C corresponde a uma fase que antecede a malignização tumoral. O rastreamento genético identifica a maioria dos indivíduos com doença hereditária, permitindo o tratamento precoce, através da tireoidectomia antes dos 5 anos de idade.

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