Incretinas e seu Papel no Manejo do Diabetes

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Incretinas e seu Papel no Manejo do Diabetes

por site em 10 de dezembro de 2007


por Carlos Botelho Filho

Comentário sobre o artigo:
Incretins and their role in the management of diabetes
Juan P. Frias, Steven V. Edelman
Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2007, 14: 269-275

Nos últimos anos, diversos estudos comprovaram que o metabolismo normal da glicose é mantido por meio de uma série de hormônios pancreáticos e gastrointestinais. São eles: insulina, glucagon, amilina, o GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e o GIP (glucose-dependent insulinotropic popypeptide). Da mesma forma, evidências sobre a fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 mostraram que a resistência a insulina e o declínio progressivo da secreção pancreática de insulina não ocorrem isoladamente, mas que anormalidades na secreção e/ou ação desses outros hormônios glicorregulatórios, as incretinas, também são determinantes para o surgimento do diabetes tipo 2.

Os incretinomiméticos são agentes terapêuticos desenvolvidos com base nesses hormônios. Os agonistas do receptor do GLP-1, que mimetizam as funções do GLP-1, e os inibidores da Dipeptidil-peptidase-4 (DPP4), enzima que degrada o GLP-1.

O objetivo do presente estudo foi revisar os ensaios clínicos publicados sobre o uso de incretinomiméticos em portadores de diabetes tipo 2, com ênfase no exenatide e liraglutide, da classe de agonistas do receptor do GLP-1.

O efeito incretina

Na década de 60, a observação de que a administração enteral de nutrientes induziu uma maior resposta na secreção de insulina, quando comparada à administração intravenosa de conteúdo isoglicêmico, levou ao conceito do efeito incretina. Posteriormente foram sendo identificados o GLP-1 e o GIP, as duas principais incretinas, produzidas pelas células endócrinas intestinais em resposta à ingestão de alimentos. Estima-se que mais de 50% secreção de insulina em resposta a uma refeição seja decorrente desses hormônios.

Nos diabéticos tipo 2, o efeito incretina apresenta-se diminuído ou ausente, o que contribui para a deficiência de secreção de insulina característica da doença. Nesses pacientes, o GIP tem sua secreção normal, mas seu efeito insulinotrópico encontra-se marcadamente reduzido, enquanto o GLP-1 tem sua secreção reduzida mas a ação insulinotrópica preservada. Dessa forma, o GIP tem baixo potencial como terapia farmacológica.

As ações do GLP-1 incluem aumento da secreção de insulina dependente de glicose, supressão do glucagon, retardo do esvaziamento gástrico e indução de saciedade; em animais e in vitro, foram comprovados efeitos , levando preservação e expansão?tróficos e anti-apoptóticos da célula  . Ele é inativado rapidamente pela enzima DPP4,?da massa de células  sendo sua vida média 1-2 minutos.

Exenatide

É um análogo sintético do peptídeo exendin-4, encontrado na saliva do Heloderma suspectum (monstro da gila), que tem em comum os efeitos glicorregulatórios do GLP-1, e é resistente à ação da DPP4. Possui uma meia-vida de 2,5h, e é detectado no plasma até 10h após administração SC, sendo utilizado de 12/12h.

Estudos pré-clinicos e clínicos demonstraram os efeitos glicorregulatórios do GLP-1: aumento da secreção de insulina dependente de glicose, supressão de glucagon, retardo no esvaziamento gástrico e promoção da saciedade. Estudos pré-clínicos verificaram ainda a neogênese e proliferação de células b, aumentando a massa de células b.

Ensaios clínicos de curta duração demonstraram redução da glicemia de jejum e pós-prandial, e melhora significativa da frutosamina e HbA1c após 28 dias. O exenatide restaura a secreção das fases rápida e lenta de insulina após administração intravenosa de glicose. Embora suprima a secreção pós-prandial de glucagon, a resposta contra-regulatória à hipoglicemia não se altera, em estudo com clamp hipoglicêmico. Estudos de fase III, com seguimento entre 30 semanas e 2 anos, demonstraram que o uso do exenatide promoveu redução da HbA1c (~1%) e do peso corporal (2-4,7 Kg), tanto isoladamente como em associação com outros antidiabéticos orais (sulfoniluréias, metformina ou glitazonas). Os principais efeitos colaterais foram náuseas (em torno de 40%, dose-dependente) e hipoglicemias (menos freqüente, e quando associado a sulfoniluréias). Um estudo mostrou melhora de fatores de risco cardiovasculares – aumento do HDL, redução de TG e da pressão arterial diastólica, após 82 semanas. Os estudos de associação com insulina (glargina e aspart bifásica) também obtiveram resultados semelhantes em relação à redução da HbA1c e perda de peso, e efeitos colaterias. O exenatide, no entanto, obteve maior efeito sobre a GPP, enquanto a glargina obteve maior efeito na glicemia de jejum.

O exenatide-LAR, formulação de meia vida estendida, que permite uma aplicação semanal, foi utilizado em um estudo de 15 semanas placebo-controlado em pacientes em uso de metformina ou de dieta e exercício, e obteve resultados semelhantes.

Liraglutide

É um análogo do receptor do GLP-1 resistente à DPP-4, ligado a um ácido graxo (16-C). Sua posologia é 1vez ao dia, por via subcutânea, também encontra-se em estudos de fase III. Ele promove efeito semelhante ao exenatide: redução da GJ e GPP, melhora da função da célula b e aumento da massa de células b (em animais).

Ensaios clínicos mostraram eficácia (variável, dose-dependente) e tolerabilidade semelhante ao exenatide. As doses utilizadas variaram de 0,45mg a 2mg/dia, com resultados mais encorajadores obtidos com doses maiores.

CJC-1134

É um conjugado do exendin-4 ligado ex vivo à albumina recombinante humana, de administração diária. Ainda encontra-se em fase de estudos pré-clínicos, mas dados preliminares mostram redução na glicemia e na HbA1c, redução da ingestão alimentar e do peso corporal após 4 semanas.

Como agentes terapêuticos, os incretinomiméticos ajudam a restaurar importantes funções fisiológicas nos pacientes com diabetes tipo 2. Suas ações promovem melhora do controle glicêmico associada a perda de peso na maioria dos pacientes. Essas características tornam essa classe de drogas uma opção terapêutica atrativa para os portadores de diabetes ?tipo 2. Perda de peso sustentada e efeitos positivos sobre a célula  são aspectos a serem confirmados futuramente.